NCB:浙江大学徐平龙/沈承勇/李欣然发现溶酶体功能障碍的先天免疫感应引发多种溶酶体贮积症

LSDs是一组以溶酶体功能障碍为特征的60多种遗传和代谢性疾病。大多数LSDs是常染色体隐性突变和单基因突变，主要使溶酶体水解酶和转运蛋白失活，导致溶酶体和细胞质中各种物质积聚。LSDs在临床上是异质性的，四分之三的LSDs涉及中枢神经系统的神经元储存问题和随后的细胞死亡，导致大量的神经功能缺陷，如认知能力下降、共济失调、癫痫和智力残疾，以及肌肉、脾脏和骨骼的缺陷，以及生长迟缓。例如，逐渐破坏脑和脊髓神经元的Sandhoff病，是由Hexb基因突变和β-己糖氨酸酶A和B失活引起的，导致神经元中GM2神经节苷脂沉积，最终导致神经退行性变。

Sandhoff病的早期发病会导致运动技能丧失，并导致癫痫发作、视力和听力丧失以及智力残疾；患有Sandhoff病的人通常活不过幼儿期。遗憾的是，到目前为止，还没有治愈Sandhoff病病的方法。目前，用于治疗LSDs的现有疗法，包括酶替代疗法(ERT)、底物还原疗法(SRT)和药理学伴侣，仅覆盖有限比例的疾病，成本非常高，反应性有限。基因组编辑为LSD治疗方案开辟了新的视野；然而，这种方法仍处于起步阶段，仅得到动物模型实验的支持。因此，迫切需要研究一种有效和普遍的治疗方法。

神经元天生易受溶酶体储存的影响，因为这些终末分化的细胞不能通过细胞分裂稀释底物和受损的细胞器。主流观点认为，溶酶体损伤可引发细胞凋亡、坏死、焦亡、铁死亡等细胞死亡模式。溶酶体储存引起的应激还会诱导溶酶体膜通透性，并将溶酶体成分(如组织蛋白酶)释放到细胞质中，从而导致溶酶体细胞死亡，这可能导致一种称为Sjögren综合征的自身免疫性疾病的发生。脑外伤后神经元溶酶体膜通透性可导致自噬受损和神经元细胞死亡。内质网应激被认为是溶酶体贮积病中常见的细胞凋亡调节因子。然而，从溶酶体功能障碍到神经元死亡的确切体内途径尚不清楚。神经炎症是LSDs的常见病理特征，主要涉及行为表型前的小胶质细胞激活和星形胶质细胞增生。然而，各种LSDs中溶酶体功能障碍、免疫反应和神经元死亡之间的分子和细胞联系机制尚不清楚。

模式图（Source: Nature Cell Biology ）

该研究发现由于溶酶体附近胞质dsDNA和cGAS蛋白的异常积累，cGAS-STING信号在过多的LSDs中是组成性的和过度活跃的。LSDs中神经元内在cGAS-STING信号的异常激活导致神经元死亡、神经炎症和运动功能障碍。cGAS和STING都是体内疾病发生的必要条件。通过神经元DNA酶重组消化多余的细胞质dsDNA，大大减轻了这些疾病的表型。因此，该研究确定了cGAS-STING机制是溶酶体储存的关键传感器，并提出了各种LSDs发病机制中通用和可靶向的信号通路。