Nature子刊解读！自发性的细胞融合或会放大肿瘤中的遗传多样性！

2021年1月30日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Nature Ecology & Evolution上题为“Spontaneous cell fusions as a mechanism of parasexual recombination in tumour cell populations”的研究报告中，来自Moffitt癌症研究中心等机构的科学家们通过研究发现，自发性的细胞融合或会放大肿瘤内部的遗传多样性。肿瘤细胞群内的进化遵循着自然选择的原则，就好像病原体的进化一样；也就是说，一个群体内的细胞特性的多样性会导致细胞存活和分裂能力的差异，进而导致筛选出能够适应不利环境特性的细胞。

持续产生一套多样化细胞特性的能力，会促进癌症发展处在新型组织环境中生长的能力，并能够帮助获得对抗癌药物的抗性；癌细胞群内细胞特性的多样性能通过一系列特征良好的机制来创造，包括小规模的突变、大规模的基因组改变，涉及大片段DNA的缺失、增加或重排等，以及通过非遗传机制来产生细胞特性的持久性改变。与此同时，科学家们普遍认为，癌症缺乏病原体所具备的强大且重要的多样化机制—无性重组（parasexual recombination）或者说不通细胞之间进行遗传物质交换和重组的能力；然而，这项研究中，研究人员证实，这种观点是错误的，癌细胞彼此之间能够通过细胞融合所介导的机制来交换并重组遗传物质。

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为何无性重组非常重要呢？如果没有这种方式，遗传信息的遗传就是非常严格的克隆，当细胞分裂时，子代细胞会遗传来自亲本相同的遗传组成，由于伴随细胞分裂所出现的突变，这些遗传物质很少会被修饰，然而，很多能使细胞具有竞争性的优势特征是多种突变共同作用的结果，而这些突变本身或许并不一定有作用，表现细胞特征所需要的所有突变都需要在同一细胞中进行积累，然后才能通过选择放大它们的组合。此外，由于很多随机突变是不利的，突变的负担就会随着时间推移降低细胞的适应性；通过无性重组进行的遗传物质交换和改组就会使得细胞群能够探索在不同克隆系中积累的突变组合，并发现原本不重要的突变的有用组合，同时还能将有用的突变和不利的突变区分开来，因此，无性重组就能使得细胞群体更快地适应新的环境，同时避免退化的发生。

此前很多研究小组都描述过涉及癌细胞的自我细胞融合过程，然而，大部分研究人员重点关注的是癌症和非癌症之间的融合，在这种情况下，癌细胞能够获得其非恶性融合伴侣细胞的重要细胞特征，比如增加移动能力能够迁移到其它位点，从而给予这些混合癌细胞一种更为直接的特定优势；另一项研究表明，病毒所诱发的非癌变细胞之间的融合或会导致癌症启动事件的发生，然而，由于自发性的融合相对少见，而且两种癌细胞融合所形成的杂交细胞与非杂交细胞相比，并不具有非常明显的优势，所以癌细胞之间的融合大多数都会被当做非常罕见无足轻重的事件而被忽视。

研究人员最近在相同肿瘤中发现了显著的遗传多样性事件，这就促使他们深入研究遗传上不同的癌细胞之间融合所产生的后果，首先研究者分析了癌细胞之间彼此融合的频率，给癌细胞标记上红色或绿色的荧光标记，并统计携带两种标记的细胞的数量；尽管这种双阳性的细胞相对罕见，但其在研究人员所检查的大多数多种癌细胞系中都存在；重要的是，研究人员在实验性的肿瘤中也观察到了这种双阳性细胞的存在，其是由携带单一标志物的肿瘤细胞植入所形成的；尽管平均而言，这些杂交细胞最初并不如正常的同类细胞，但其很快就会赶上甚至超越其亲本细胞的分裂和移动能力。

接下来研究人员分析了这些杂交细胞的基因组所发生的改变，最初，细胞融合所产生的细胞能结合来自亲本的所有DNA信息；然而，杂交细胞并不会将基因组保留在亲本特定的染色体内，而是会出现基因组的重新组合；随着杂交细胞的分裂，其会随机失去某些额外的DNA内容，这种充足以及额外DNA的明显随机缺失会产生显著的多样化。即同一个杂交细胞能够产生遗传上不同的子代细胞，这些观察结果与此前报道的某些致病性酵母物种的无性重组机制非常相似。随后研究人员利用计算机模拟和实验性研究中观察到的定量参数，比较了癌细胞群体在携带和不携带融合介导的重组情况下的进化能力；结果发现，即使实验中观察到的融合率很低，但在细胞融合的情况下，计算机模拟群体的进化速度也会很快；在突变率最高的癌症模型中，细胞融合的影响也最强，因为融合所介导的重组放大了突变机制所产生的多样性。

相关研究发现对于实际患者肿瘤进化的相关性仍然需要严格的检验，由于患者体内的所有细胞最初都是从相同的基因组开始的，因此目前并没有标记物来区分相同或不同克隆系中最初发生的突变，这也使得这项任务非常具有挑战性，不过，在接受骨髓移植的患者发展处罕见的新型癌症的病例中，研究人员仍然描述了供体和受体基因组之间的遗传重组情况。研究者Andriy Marusyk解释道，鉴于这些研究记录了人类恶性肿瘤中自发性的细胞融合情况，我们推测，相关研究结果证明了癌症是严格无性的这一观点的终止，并且或许还阐明了需要对自发性的细胞融合的临床相关性进行额外的测试。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Spontaneous cell fusions amplify genetic diversity within tumors

by H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute

【2】Daria Miroshnychenko et al， Spontaneous cell fusions as a mechanism of parasexual recombination in tumour cell populations， Nature Ecology & Evolution (2021). DOI：10.1038/s41559-020-01367-y