Science：揭示与自闭症相关的神经细胞类型
来源：本站原创 2019-05-18 16:41
2019年5月18日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校等研究机构的研究人员通过对来自患有自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）和没有患有ASD的人的10万多个死后脑细胞进行核RNA测序，发现这种疾病中遭受异常调节的基因类型和发生这种异常调节的细胞类型。这些结果有助于将未来的ASD研究的重点缩小到最可能发生的分子和细胞异常。
2019年5月18日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校等研究机构的研究人员通过对来自患有自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）和没有患有ASD的人的10万多个死后脑细胞进行核RNA测序，发现这种疾病中遭受异常调节的基因类型和发生这种异常调节的细胞类型。这些结果有助于将未来的ASD研究的重点缩小到最可能发生的分子和细胞异常。相关研究结果发表在2019年5月17日的Science期刊上，论文标题为“Single-cell genomics identifies cell type–specific molecular changes in autism”。
美国加州大学洛杉矶分校自闭症研究员Daniel Geschwind（未参与这项新的研究）表示，“它使用最新的技术，它在单细胞水平下进行研究，它验证并拓展了先前的观察结果。它把以前的研究工作带到一个我们以前从未达到的分辨率水平。”
加州大学旧金山分校遗传学家Stephan Sanders（未参与这项新的研究）补充道，“这是一项需要完成的实验。在组织水平上，它广泛地重现了以前针对自闭症的研究数据。随后，它首次研究了是哪些细胞类型造成这些差异。”
当前，美国的儿童ASD发病率大约为1/60，这种疾病涵盖了一系列广泛的病症，其特征是交流和社交能力受损。ASD的异质性使得它的分子病理学研究变得困难。论文第一作者、加州大学旧金山分校神经学家Arnold Kriegstein实验室的博士后研究员Dmitry Velmeshev说道 ，尽管如此，针对来自ASD患者的死后大脑组织开展的基因表达研究已指出了通常受到影响的通路，包括突触功能。
Sanders指出，之前的研究进一步提示了在ASD中存在神经元基因表达下降和神经胶质细胞基因表达增加的倾向。不过，他解释道，“尚不清楚这些变化是否代表这部分细胞的差异（比如，相对较少的神经元）或细胞中发生的基因调节异常。”
Velmeshev解释道，这是因为“人们所做的是大量基因表达研究，这意味着没有直接的方法来研究特定的细胞类型”。如今，通过使用新开发的称为单核RNA测序（single-nucleus RNA sequencing）的测序技术，Velmeshev及其同事们检测了来自15名ASD患者大脑皮层的 5万多个单个细胞核和来自16名对照受试者大脑的5万多个细胞核中的基因表达。
在将单个细胞核自动分离成液滴、对RNA进行条形码标记和测序之后，所获得的数据被自动分配给单个细胞（基于它们的条形码），从而允许基于它们的关键标志基因的表达来确定细胞类型。通过这种方式，Velmeshev团队能够检测出基因表达在ASD患者和对照受试者之间存在着显著差别的细胞类型。
他们发现，在ASD患者样本中，皮层上层中的神经元倾向于表现出最多的基因调节异常，并且参与突触功能和转录的基因受影响最大。在大脑免疫中发挥作用的小胶质细胞在ASD患者中也表现出显著的基因调节异常，而且小胶质细胞激活基因和发育转录因子基因受影响最大。
美国斯坦福大学医学院ASD研究员Dennis Wall（未参与这项新的研究）说道，“这是一个令人兴奋的进步，而且似乎是一项非常合理和重要的研究... 以非常详细和优雅的方式描述了受影响的通路。它有助于突出一个有望进一步开展研究的领域。”
尽管美国西奈山伊坎医学院的Joseph Buxbaum认为“这是一项优雅的研究”，但是他对样本大小感到担忧。他说，是的，可能有5万多个细胞核，但是它们仅来自15名患者。他继续说道，这不是“这些作者的错”，而是反映了“这个领域存在的一个大问题---大脑样本非常有限的基本问题”。
他说，“我完全相信这篇论文中的所有内容都是真实的，但它可能并不存在普遍性。”
Velmeshev对此表示同意，说道“在更大的数据集中进行重现肯定是重要的。”他补充道，“当我们将来自我们的样本的大量基因表达数据与之前产生的数据进行比较时. . .在数据集之间存在大量与ASD相关的常见转录变化。”Kriegstein说，这一发现“是非常鼓舞人心的”。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Dmitry Velmeshev et al. Single-cell genomics identifies cell type–specific molecular changes in autism. Science, 2019, doi:10.1126/science.aav8130.
图片来自Science, 2019, doi:10.1126/science.aav8130。
美国加州大学洛杉矶分校自闭症研究员Daniel Geschwind（未参与这项新的研究）表示，“它使用最新的技术，它在单细胞水平下进行研究，它验证并拓展了先前的观察结果。它把以前的研究工作带到一个我们以前从未达到的分辨率水平。”
加州大学旧金山分校遗传学家Stephan Sanders（未参与这项新的研究）补充道，“这是一项需要完成的实验。在组织水平上，它广泛地重现了以前针对自闭症的研究数据。随后，它首次研究了是哪些细胞类型造成这些差异。”
当前，美国的儿童ASD发病率大约为1/60，这种疾病涵盖了一系列广泛的病症，其特征是交流和社交能力受损。ASD的异质性使得它的分子病理学研究变得困难。论文第一作者、加州大学旧金山分校神经学家Arnold Kriegstein实验室的博士后研究员Dmitry Velmeshev说道 ，尽管如此，针对来自ASD患者的死后大脑组织开展的基因表达研究已指出了通常受到影响的通路，包括突触功能。
Sanders指出，之前的研究进一步提示了在ASD中存在神经元基因表达下降和神经胶质细胞基因表达增加的倾向。不过，他解释道，“尚不清楚这些变化是否代表这部分细胞的差异（比如，相对较少的神经元）或细胞中发生的基因调节异常。”
Velmeshev解释道，这是因为“人们所做的是大量基因表达研究，这意味着没有直接的方法来研究特定的细胞类型”。如今，通过使用新开发的称为单核RNA测序（single-nucleus RNA sequencing）的测序技术，Velmeshev及其同事们检测了来自15名ASD患者大脑皮层的 5万多个单个细胞核和来自16名对照受试者大脑的5万多个细胞核中的基因表达。
在将单个细胞核自动分离成液滴、对RNA进行条形码标记和测序之后，所获得的数据被自动分配给单个细胞（基于它们的条形码），从而允许基于它们的关键标志基因的表达来确定细胞类型。通过这种方式，Velmeshev团队能够检测出基因表达在ASD患者和对照受试者之间存在着显著差别的细胞类型。
他们发现，在ASD患者样本中，皮层上层中的神经元倾向于表现出最多的基因调节异常，并且参与突触功能和转录的基因受影响最大。在大脑免疫中发挥作用的小胶质细胞在ASD患者中也表现出显著的基因调节异常，而且小胶质细胞激活基因和发育转录因子基因受影响最大。
美国斯坦福大学医学院ASD研究员Dennis Wall（未参与这项新的研究）说道，“这是一个令人兴奋的进步，而且似乎是一项非常合理和重要的研究... 以非常详细和优雅的方式描述了受影响的通路。它有助于突出一个有望进一步开展研究的领域。”
尽管美国西奈山伊坎医学院的Joseph Buxbaum认为“这是一项优雅的研究”，但是他对样本大小感到担忧。他说，是的，可能有5万多个细胞核，但是它们仅来自15名患者。他继续说道，这不是“这些作者的错”，而是反映了“这个领域存在的一个大问题---大脑样本非常有限的基本问题”。
他说，“我完全相信这篇论文中的所有内容都是真实的，但它可能并不存在普遍性。”
Velmeshev对此表示同意，说道“在更大的数据集中进行重现肯定是重要的。”他补充道，“当我们将来自我们的样本的大量基因表达数据与之前产生的数据进行比较时. . .在数据集之间存在大量与ASD相关的常见转录变化。”Kriegstein说，这一发现“是非常鼓舞人心的”。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Dmitry Velmeshev et al. Single-cell genomics identifies cell type–specific molecular changes in autism. Science, 2019, doi:10.1126/science.aav8130.
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