JBC：科学家能在负责杀灭细胞的酶类祖先中寻找新型癌症疗法

2022年1月17日 讯 /生物谷BIOON/ --当一个人患有癌症时，被称之为细胞凋亡的程序性细胞死亡通常不会发生，这就会促使异常的细胞不断生长；近日，一篇发表在国际杂志Journal of Biological Chemistry上题为“Evolution of the folding landscape of effector caspases”的研究报告中，来自德克萨斯大学阿灵顿分校等机构的科学家们通过研究揭示了一类负责杀死细胞的酶类的祖先，这些酶类被称之为效应半胱天冬酶（caspases），其能提供揭示细胞死亡的过程以及如何在疾病状态下对其进行操控的相关见解。

图片来源：https://www.jbc.org/article/S0021-9258(21)01052-8/fulltext

研究者Clark说道，如果药物开发者想靶向作用一个癌细胞，其就可以通过激活caspases来执行其杀灭细胞的正常功能，但我们首先需要分离出癌细胞中的caspases，并且不改变正常细胞中caspases的活性，然而目前的问题在于，研究人员如何在不干扰其健康邻居细胞的情况下来靶向作用肿瘤细胞的活性。

自从10多亿年前称之为真核细胞的生物体出现以来，细胞就拥有了效应性的caspases，随着时间推移，caspases从原先的一种进化为12种蛋白质，并能在细胞生长和分裂过程中发挥多种功能；为了理解其进化过程，研究人员利用一种称之为“祖先状态重建”（ancestral state reconstruction）的计算方法，重建了6.5亿年前的caspases3、6和7的蛋白序列。

图片来源：medcliph.com

Caspases是细胞凋亡的核心成分，在癌变状态下，细胞会关闭caspases并规避细胞死亡过程，而本文研究人员的目的在于理解效应性caspases是如何在健康状况下发挥作用的，一旦理解了这种蛋白质的正常功能，研究人员就能发现特殊的方法来在疾病状态下对其激活，从而破坏异常细胞，同时保护健康细胞。通过分析祖先的特征并追踪蛋白质进化为多个成员，研究者Clark的团队就发现了caspases3、6和7之间的共同点和差异，同时还能在不破坏健康细胞活性的情况下来对肿瘤细胞中的蛋白质进行隔离激活。本文研究结果或能推动人类在减轻癌症效应方面的战斗。

研究者Khaledi说道，通过采用祖先状态重建的创新性方法，我们发现了关于健康人类机体的基本构建的关键信息，本文研究发现或许有望提供一种强有力的武器来帮助抵御癌症。综上，本文研究结果表明，折叠景观蓝图或许是随着共同祖先首次建立的，而且其保留了超过6.5亿年。在祖先组合中部分折叠的单体或二聚体中间物就能提供影响现存caspases稳定性的进化改变机制；而保守的折叠景观蓝图也能允许以物种特异性的方式对酶类的稳定性进行微调，同时耗能保留整体的caspases折叠方式。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Suman Shrestha,A. Clay Clark. Evolution of the folding landscape of effector caspases, Journal of Biological Chemistry (2021). DOI: 10.1016/j.jbc.2021.101249