Nat Biomed Eng：免疫细胞为什么往肿瘤里跑？AI解码组织里的"招聘启事"

免疫治疗改写了多种癌症的治疗格局，但一个尴尬的事实是：多数患者并不能从中获益。以免疫检查点抑制剂为例，在部分实体瘤中，客观缓解率长期徘徊在20%到30%之间。为什么有的肿瘤能被免疫系统攻破，有的却像一座固若金汤的堡垒？一个关键的差别在于，免疫细胞有没有成功进入肿瘤内部。病理学家早就发现，T细胞浸润程度高的患者通常预后更好，但长期以来，科学家只能看到"哪里有多少免疫细胞"，却说不清"它们为什么去那里，又为什么被挡在门外"。

空间转录组技术的出现让研究者第一次能够在保留组织原有结构的前提下，同时测量每个位置的基因表达，数据是有了，但解读成了新问题。现有的计算工具大多只能描述细胞分布的模式，至于背后的招募机制，仍是一片模糊。日前，一篇发表在国际杂志Nature Biomedical Engineering上题为“Interpretable AI model reveals spatial codes of cell recruitment in tissues”的研究报告中，来自德克萨斯大学等机构的科学家们通过研究开发了一种名为SPACER的AI框架试图来回答这个"为什么"。

研究者打了个比方，空间技术能告诉你免疫细胞在哪儿，而SPACER想告诉你它们为什么聚在那里，以及是怎么找到并识别肿瘤细胞的。SPACER的设计有一个关键不同。很多AI模型预测很准，却是个"黑箱"，说不出自己为什么得出某个结论。SPACER则从一开始就把组织的空间结构嵌进了模型架构。它不把细胞当作孤立的个体，而是考察邻近细胞群如何协同工作。这种设计让模型的预测更容易被理解，也更可能从中挖掘出新的生物学机制，而不只是做一个分类器。研究人员在37个空间转录组数据集上测试了SPACER，覆盖多种人类肿瘤类型和小鼠心脏。在识别与细胞招募相关的生物学信号这一任务上，它的表现比现有方法提升了4到21倍。

那么，SPACER究竟解码出了哪些"招聘规则"？第一个发现颇具临床意义。肿瘤中表达的黏蛋白，一类带有大量糖基修饰的大分子蛋白，可能与物理屏障的形成有关，把T细胞挡在肿瘤之外。在多个黑色素瘤和胃癌数据集中，黏蛋白水平较高的肿瘤，对免疫检查点抑制剂的反应更差，患者预后也更不理想。这为一部分免疫治疗耐药的患者提供了一个可能的解释：不是免疫系统不认得肿瘤，而是根本进不去。

第二个发现则指向一个更普遍的规律。研究显示，局部抗原呈递的强度，是跨癌种预测T细胞浸润的最主要相关因素。抗原呈递是细胞把蛋白片段展示出来供免疫细胞检查的过程，相当于在门口挂出"这里有问题"的告示。肿瘤细胞这个环节做得越充分，T细胞越容易进入。这一结果提示，肿瘤与免疫细胞之间的局部互动，而非全身循环中的某些信号，才是决定免疫细胞能否进入肿瘤的关键。换句话说，免疫细胞更多是"就近响应"，而非听从远处的号令。

第三个发现来自一个意外的应用场景。研究人员把SPACER用于免疫治疗相关心肌炎的临床前模型，这是一种由免疫检查点抑制剂引发的严重心脏炎症，虽然发生率不高，但致死率可观。SPACER识别出了心脏中与T细胞招募相关的区域和分子信号，并提示CD4阳性T细胞在驱动严重心肌炎中的作用可能比此前认为的更大。这为理解这类不良反应的机制提供了新线索。

从方法学角度看，SPACER的价值不只是预测性能的提升，更在于它把"可解释性"和"空间结构"这两件事真正结合了起来。研究者Linghua Wang教授表示，研究人员的目标是理解细胞之间如何交流，这些信号如何塑造治疗反应和患者结局。SPACER是解码这套语言的一步，让研究者能够把组织里观察到的模式，与可能解释这些模式的生物学机制连接起来。

对于癌症患者而言，这项工作有望帮助识别那些"免疫细胞进不去"的肿瘤，并针对黏蛋白屏障这类机制设计新的干预策略。当然，SPACER目前的分析大多基于已有数据集，其揭示的关联仍需实验验证，但其至少提供了一个更清晰的提问方式：与其笼统地问"为什么免疫治疗没用"，不如具体地问"是哪个环节挡住了免疫细胞的路"。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yao, J., Shim, J.S., Wong, K. et al. Interpretable AI model reveals spatial codes of cell recruitment in tissues. Nat. Biomed. Eng (2026). doi：10.1038/s41551-026-01804-6