Nature：结直肠癌细胞为何喜欢转移到肝脏中？这篇论文告诉你答案

在癌症致命的病例中，十有八九的罪魁祸首是转移。这是指原发肿瘤发出癌细胞，就像种子一样，侵入身体的其他器官。虽然医学在治疗原发性肿瘤方面取得了长足进步，但面对转移瘤，仍然束手无策。目前，还没有任何药物可以阻止这一过程。

在一项新的研究中，苏黎世联邦理工学院生物系统科学与工程系的Andreas Moor及其团队揭示了结直肠癌细胞如何在肝脏定植。他们的发现将有助于开发治疗方法，从而有可能阻止这种转移过程。相关研究结果于2024年7月24日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“In vivo interaction screening reveals liver-derived constraints to metastasis”。

解开分子对接机制

当原发性肿瘤细胞脱落并通过循环系统转移到身体其他部位时，癌症就发生了转移。Moor 说，“结直肠癌之所以会转移到肝脏，是因为我们的血液流动方式。”

血液首先在肠道中富含营养物质，然后进入肝脏，肝脏会对营养物质进行代谢。对于结直肠癌细胞来说，肝脏是最后一站。Moor 说，“它们会被肝脏的毛细血管网捕获。”

博士生Costanza Borrelli和Moor团队的其他成员如今证实肝细胞对滞留在肝脏中的癌细胞能否在它们的新位置定殖也起着很大的作用。一个多世纪以来，科学界已经知道，就像土壤中的植物种子一样，癌细胞也依赖于它们所处的环境，但以前人们并不知道哪些分子机制在其中起了作用。

通过对转基因小鼠进行复杂的测试，Moor和他的团队发现，秘密在于肝细胞表面上的某些蛋白。当肝细胞含有一种叫做Plexin-B2的蛋白，而结直肠癌细胞则含有semaphorin家族的某些蛋白时，结直肠癌细胞就能附着在肝细胞上。

神经系统中的路标

Moor和他的团队在这篇论文中引用的临床研究已证实表面携带semaphorin蛋白的癌细胞尤其危险。这些研究数据显示，如果肿瘤中含有大量的semaphorin，结直肠癌就会更早更频繁地转移到肝脏。

Plexin及其对应的semaphorin在神经系统中的功能此前为研究界所知，这两种蛋白引导生长的神经细胞并确保它们形成正确的通路。

Moor说，“为什么肝细胞也会产生plexin，这种蛋白在健康肝脏中起什么作用，这些问题都不清楚，我们对此非常感兴趣。换句话说，它的功能问题仍然没有答案。”

恢复静止状态

然而，Moor和他的团队发现plexin 和 semaphorin 之间的直接接触会引发结直肠癌细胞发生根本性变化。为了脱离原发性肿瘤，癌细胞必须改变自己的身份：它们脱离肠道表层或上皮，从而切断与邻近细胞的紧密联系。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07715-3

一旦进入血液，这些癌细胞就会像来自结缔组织（称为间充质）的细胞一样。然而，一旦它们找到了新的栖息地（多亏了一些肝细胞表面上的plexin），这些癌细胞就会变回静止形态。这些作者在这篇论文中写道，“发生了上皮化（epithelization）过程。”Moor扩充说，“如果你观察这些癌细胞，就能立即发现这一点，因为它们形成了类似于肠道褶皱或隐窝的内陷。”

他们的发现不仅会对结直肠癌患者产生影响：进一步的测试表明，plexin还会促进黑色素瘤和胰腺癌转移灶的形成。对于Moor和他的团队来说，这提出了许多新的研究问题。其中一个问题尤其吸引了他们的注意力：当癌细胞聚集在一起形成肿瘤时，它们也会影响周围环境中的细胞。Moor解释说，“癌细胞建立了自己的生态系统。”

关键时期

如果抑制plexin和semaphorin之间关键相互作用的努力取得成功，就有可能从一开始就防止癌细胞形成新的肿瘤。Moor解释说，这是因为在早期，当这个生态系统中细胞之间的关系尚未牢固确立时，转移瘤是特别脆弱的。

他相信，答案就在这个“转移瘤产生的关键时期”，不过开发任何潜在治疗的道路还很漫长。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Costanza Borrelli et al. In vivo interaction screening reveals liver-derived constraints to metastasis. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07715-3.