Nature子刊：于君团队揭示菊粉通过肠道细菌及其代谢物预防NASH

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一个全球性的健康负担。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD的一种严重形式，是一种除脂肪变性外还伴有炎症和肝细胞损伤的疾病。如不进行干预，NASH可能会发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌。据预测，到2030年，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发病率和相关死亡率将会翻一番。因此，迫切需要预防NAFLD及进展为NASH的策略。

截至目前，还没有经过FDA批准上市的NASH治疗药物。由于NASH与代谢紊乱和肥胖密切相关，饮食调整被认为是预防NASH的主要策略之一。膳食纤维对降低血清甘油三酯（TG）、胆固醇（CHOL）和肥胖具有有益作用，补充膳食纤维可减轻NAFLD，但目前对于膳食纤维的这种作用机制仍然知之甚少。

近日，香港中文大学于君教授团队在 Nature Microbiology 期刊发表了题为：Parabacteroides distasonis uses dietary inulin to suppress NASH via its metabolite pentadecanoic acid 的研究论文。

该研究发现，可溶性膳食纤维菊粉能够富集一种肠道细菌狄氏副拟杆菌，通过其代谢产物十五烷酸恢复肠道屏障功能和抑制促炎信号传导，从而抑制小鼠饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。这项研究表明了肠道菌群可以利用膳食纤维产生有益代谢物来抑制代谢性疾病的发展。

考虑到纤维在很大程度上不能被宿主酶消化，肠道微生物在人体的纤维发酵和利用中发挥着至关重要的作用。通过对无菌小鼠的研究发现，膳食纤维通过调控肠道菌群发现有益作用。然而，纤维如何调节肠道菌群仍不清楚。从根本上说，纤维是肠道微生物的碳源。微生物要么直接降解纤维，要么间接利用其他微生物释放的纤维代谢产物。

之前的研究表明，膳食纤维通过调节肠道微生物群和富集短链脂肪酸生产者对NAFLD有益。例如，菊粉（inulin，植物来源的可溶性纤维）通过增加产酸拟杆菌和Blautia菌，预防NAFLD/NASH进展。

虽然研究报告了不同纤维在物种水平上对肠道微生物群的影响，但纤维的影响可能因纤维类型和肠道微生物群而异。因此，迫切需要更深入地阐明纤维诱导的微生物群变化及其对肠道代谢物的影响。目前的宏基因组策略仅描述了整体微生物组组成的变化，并且尚不清楚哪些肠道微生物物种是以纤维为营养来源的，哪些细菌代谢物是由纤维代谢产生的。

在这项最新研究中，研究团队探索了膳食纤维对NASH演化的影响，证明了纤维（特别是菊粉）在不同的小鼠模型中都能够缓解NASH发展。

为了追踪NASH中膳食纤维来源的肠道微生物群和代谢物的变化，研究团队使用了稳定的同位素13C标记的菊粉，DNA稳定同位素探测是一种用于标记环境样品中代谢活性微生物的技术，该技术与粪便宏基因组测序相结合，能够定量捕获利用13C纤维的潜在有益肠道细菌。

此外，研究团队还跟踪了通过纤维的微生物发酵直接合成的13C标记代谢物的“流动”。发现菊粉通过促进潜在益生菌的富集和潜在致病菌的消耗来预防NASH的发展。菊粉还可以促进有益代谢物的生物合成和肠道屏障功能的恢复，从而抑制肝脏中的促炎信号。

霰弹枪宏基因组测序显示，狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）被13C标记的菊粉所富集，宏基因组和代谢组分析显示，狄氏副拟杆菌利用菊粉代谢产生一种奇链脂肪酸——十五烷酸。

狄氏副拟杆菌或其代谢产物十五烷酸都对小鼠NASH具有保护作用。在机制上，菊粉、狄氏副拟杆菌或十五烷酸可以恢复NASH小鼠模型的肠道屏障功能，从而降低血清脂多糖和肝脏促炎细胞因子的表达。