Cell：揭示一些癌细胞产生抗药性的持久存留细胞新机制

在一项新的研究中，来自美国圣犹大儿童研究医院的研究人员确定了一些癌细胞如何欺骗治疗引起的细胞死亡。在这样做的过程中，它们持续存在并导致癌症复发。这一发现可能为开发通过抑制癌细胞获得这些持久性特征来防止复发的药物奠定基础。相关研究结果发表在2022年9月1日的Cell期刊上，论文标题为“Sublethal cytochrome c release generates drug-tolerant persister cells”。

治疗后，有时癌症会复发。科学家们已知道，一小群癌细胞有时会产生抗药性，并在治疗后持续存在。这些“持久存留（persister）”细胞然后可以重新形成同一癌症的更为侵袭性的形式。在此之前，人们还不清楚这些细胞最初是如何变成持久性的。

论文通讯作者、圣犹大儿童研究医院免疫学系主任Doug Green博士说，“对于癌细胞来说，那些不能杀死它们的东西会让它们变得更强。该领域已开始认识到，仅仅因为一个细胞发生凋亡[一种细胞死亡途径]并不意味着它将死亡。我们的概念上的飞跃是，这种‘濒死体验’可能是产生持久存留细胞的原因。这是出乎意料的，就像找到了你从来不知道丢失了的藏宝图的一块，新的发现之路打开了。”

濒临死亡的经历

许多治疗癌症的药物会触发细胞凋亡。这些作者发现，导致细胞凋亡的一个关键事件，即蛋白细胞色素c从线粒体的释放，发生在持久存留细胞中。历史上，科学家们就已认为，一旦细胞色素c被释放到细胞中，细胞凋亡就无法被阻止。一些癌细胞在这一过程中存活下来的证据越来越多，但不清楚如何存活，或者为什么存活会导致更具侵袭性的癌症。

这些作者在实验室中发现这些持久存留细胞确实开始凋亡，而且这种濒临死亡的经历是它们存活的关键。

这些作者发现细胞色素c的释放启动了另一个可以阻止这种细胞死亡途径的过程。在这项新的研究中，他们发现，当细胞色素c被释放时，持久存留细胞除了启动凋亡之外，还激活了一种叫做整合应激反应（integrated stress response）的途径。整合应激反应途径通常被细胞用来检测存在的问题并加以修复。在持久存留细胞中，整合应激反应途径停止了细胞凋亡，促进了延长存活的基因的表达。

Green说，“这种持久存留现象是由参与线粒体凋亡途径而不死亡的‘濒死体验’引起的。我们发现，持久存留细胞的产生需要这种导致细胞色素c释放的过程，但这些细胞没有经历凋亡，而是存活下来并成为持久存留细胞。实际上，它们是经历了‘失败的细胞凋亡’的细胞。”

同时促进存活和抑制凋亡也可能解释了为何持久存留细胞除了对用于治疗癌症的原始药物产生抗药性外，还对其他治疗方法产生了抵抗性。尽管这些治疗方法确实有不同的作用机制，但大多数药物最终都会诱导细胞凋亡。由于细胞凋亡被抑制，这些持久存留细胞对癌症疗法具有普遍的抵抗性。

潜在的药物靶标

这项新的研究为开发通过干扰整合应激反应中的关键蛋白来防止癌症复发的药物奠定基础。

在持久存留细胞中，整合应激反应导致蛋白ATF4增加。ATF4是整合应激反应的主调节因子，导致促进细胞死亡的蛋白被消除，促进存活的基因被上调。由于ATF4引起的基因表达变化似乎对持久存留细胞至关重要。如果ATF4被敲除或被抑制，癌细胞就无法抵抗最初的癌症治疗。当激活ATF4的蛋白---血红素调控抑制物（Heme-regulated Inhibitor, HRI）---被移除或被抑制时，同样的情况也会发生。

这些作者发现在他们的持久存留细胞中受ATF4调控的基因在化疗后存活的患者的癌细胞中也受到类似的调控，这表明这一过程发生在癌症治疗期间。

一种持久存留细胞形成模型

这些作者提出了一种关于持久存留细胞如何形成的模型。当癌症受到促凋亡药物的作用时，细胞色素c被释放到癌细胞内。这就开始了细胞凋亡的过程。与此同时，白质HRI被细胞色素c激活，作为整合应激反应途径的一部分。HRI反过来导致更多的ATF4表达。然后ATF4将细胞状态从死亡变为存活。

这些作者能够发现他们人工诱导的持久存留细胞比原始癌细胞更具侵袭性，并在小鼠模型中形成更多的集落，因而与复发性肿瘤的转移性质相匹配。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Halime Kalkavan et al. Sublethal cytochrome c release generates drug-tolerant persister cells. Cell 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.07.025.

2. Examining how some cancer cells cheat treatment-induced cell death
https://medicalxpress.com/news/2022-09-cancer-cells-treatment-induced-cell-death.html