Nature子刊：对癌细胞转移机制的新见解

癌症在新的组织中扩散和形成肿瘤时是最致命的。这个称为癌症转移的过程是绝大多数癌症死亡的原因，但是科学家们仍然不知道它是如何发生的以及何时发生的。怀特黑德生物医学研究所创始成员、麻省理工学院癌症研究教授Robert Weinberg研究癌症转移背后的机制。其中的一种机制是一个叫做上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）的过程，它使通常紧紧粘附在一起的上皮细胞失去凝聚力，使它们能够四处移动，甚至侵入附近的组织。这种EMT程序也在胚胎发育过程中发挥作用。癌细胞可以劫持这一过程，并利用它从原发性肿瘤部位迁移到整个身体的远处组织。一些扩散的癌细胞在极少数情况下能够在这些组织中形成新的肿瘤，即转移瘤，而绝大多数的癌细胞在进入远处组织后仍然处于休眠状态。

在一项新的研究中，Weinberg和博士后研究员Yun Zhang及其团队发现癌细胞通过EMT的作用以不同的方式发生变化，这可以影响它们在扩散后是否能够形成新的肿瘤。这项研究还确定了EMT的两个调节因子，并表明每个调节因子的丧失都会导致不同的转移风险。相关研究结果于2022年4月11日在线发表在Nature Cell Biology期刊上，论文标题为“Genome-wide CRISPR screen identifies PRC2 and KMT2D-COMPASS as regulators of distinct EMT trajectories that contribute differentially to metastasis”。

Zhang说，“利用三阴性乳腺癌作为模型，我们正试图更深入地了解调节EMT的分子机制，癌细胞如何进入不同的EMT中间状态，以及这些状态中哪些有助于癌症转移。”

EMT最初被想象成一种二进制开关，即细胞开始时是上皮细胞，然后变成间质细胞，就像灯开关从关闭到打开。然而，科学家们正在了解到，EMT的工作原理更像是一个调光开关，可以在一系列亮度之间进行切换。经历EMT的细胞通常最终处于上皮细胞状态和间质细胞两个极端之间的混合状态。这些处于中间状态的细胞，具有每个极端的一些特征，因而被称为“准间质（quasi-mesenchymal）”细胞，事实证明，它们---而不是完全变成间质细胞的细胞---是最有能力在整个身体内转移和形成新的肿瘤。

受保护的细胞与可塑性细胞

Weinberg和Zhang着手更好地了解EMT的一系列状态，以及是什么控制了细胞在这些状态之间切换。首先，他们对处于不同状态的上皮细胞进行比较，发现一些上皮细胞比其他状态的上皮细胞更具有可塑性。他们还使用CRISPR基因编辑工具来筛选可能调控这些细胞可塑性的基因。如果他们能够了解是什么让上皮细胞成为准间质细胞---构成癌症转移的高风险，他们也许能够在未来的某个时候利用这一信息来开发策略，以防止细胞进入这种高风险状态。

这种全基因组CRISPR基因筛选发现了一些似乎能影响细胞的上皮-间质可塑性的分子。其中的两组分子具有特别强的影响：PRC2，即一种在染色体中发挥作用以使基因沉默或失活的复合物； KMT2D-COMPASS，即一种帮助激活基因的复合物。这两种复合物都有助于让细胞处于稳定的上皮细胞状态。失去这两种复合物中的任何一种都使细胞更容易在不同状态之间切换。

PRC2抑制剂处理可诱导转移性的准间充质细胞状态。图片来自Nature Cell Biology, 2022, doi:10.1038/s41556-022-00877-0。

这些作者随后确定了失去这两种复合物中的任何一种是如何使EMT发生的。PRC2通常会沉默几个关键的EMT相关基因。当PRC2丧失时，这些基因被激活，这接着又使细胞对一种能触发EMT的信号敏感。KMT2D-COMPASS丧失影响了PRC2与其靶标结合的程度，导致了同样的信号敏感性。尽管有类似的机制在起作用，但PRC2丧失和KMT2D-COMPASS的丧失导致细胞在不同状态之间切换并最终处于不同的EMT状态，这是他们的一个令人兴奋的发现。缺乏KMT2D-COMPASS的细胞成为完全的间质细胞，而没有PRC2的细胞成为准间质细胞，或者说处于混合状态。因此，在小鼠模型中，没有PRC2的细胞比没有KMT2D-COMPASS的细胞（或者这两种复合物都活跃的细胞）更有能力进行癌症转移。当他们查看乳腺癌患者的历史数据时，他们观察到了同样的模式：PRC2组分基因有缺陷的患者的治疗结局更差。这些发现提供了进一步的证据，表明处于EMT中间状态的细胞最有可能发生转移。

这项新的研究支持将EMT理解为一系列状态，而不是一个简单的开关，并表明不同的EMT调节因子可以使细胞切换到EMT的不同状态。此外，这一关于PRC2丧失与癌症转移有关的发现对目前正在开发的、通过使PRC2失活而发挥作用的癌症药物有影响。对于PRC2作为有效靶标的某些类型的癌症患者来说，这些药物的好处可能超过了风险。然而，Weinberg和Zhang提醒道，领导PRC2靶向药物临床试验的科学家们应该谨慎选择患者和监测治疗结局。在他们研究的癌细胞类型中，即使是暂时性的PRC2失活，比如在药物临床试验中，也足以引发细胞进入转移能力增强的EMT混合状态。

Weinberg和Zhang打算继续探索他们在CRISPR筛选中发现的基因，看看他们是否能够识别其他的EMT混合状态，在这些混合状态中，细胞具有不同组合的上皮细胞和间质细胞特征。他们希望通过加深对与不同EMT轨迹相关的癌细胞的基因表达谱的理解，他们可以为开发针对潜在转移性癌症患者的治疗方法作出贡献。

Weinberg说，“了解癌细胞何时以及如何能够发生威胁生命的转移是至关重要的，以便帮助许多有这种风险的患者。这项研究为使细胞能够发生转移的机制以及不同的EMT程序能够发挥的作用提供了新的见解。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Yun Zhang et al. Genome-wide CRISPR screen identifies PRC2 and KMT2D-COMPASS as regulators of distinct EMT trajectories that contribute differentially to metastasis. Nature Cell Biology, 2022, doi:10.1038/s41556-022-00877-0.

2. Evangelia Koutelou et al. Navigating EMT with COMPASS and PRC2. Nature Cell Biology, 2022, doi:10.1038/s41556-022-00876-1.

3. New insights into the mechanisms that enable cancer cells to metastasize
https://medicalxpress.com/news/2022-04-insights-mechanisms-enable-cancer-cells.html