Aging Cell：揭示STAT3促进关节软骨细胞的表观遗传状态返老还童

在一项新的研究中，来自美国南加州大学和加州大学洛杉矶分校等研究机构的研究人员描述了一种名为STAT3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3）的关键蛋白如何逆转导致骨关节炎的老化软骨的表观遗传时钟（epigenetic clock）。相关研究结果于2023年1月13日在线发表在Aging Cell期刊上，论文标题为“STAT3 promotes a youthful epigenetic state in articular chondrocytes”。

论文共同通讯作者、南加州大学骨科手术教授、干细胞生物学于再生医学教授Denis Evseenko博士说，“STAT3在发育和再生，以及炎症性疾病和癌症中发挥着令人吃惊的作用。在这项新的研究中，我们发现了一种创新性的化学方法，以临床相关的方式逆转关节形成细胞（即软骨细胞）的老化，这种干预措施很简单而且完全可控。”

论文共同通讯作者、加州大学洛杉矶分校人类遗传学教授和生物统计学教授Steve Horvath说，“我们想了解STAT3在胚胎发育过程中以及在骨关节炎背景下对软骨细胞的作用。”

为了实现这一目标，论文第一作者Arijita Sarkar、Nancy Q. Liu及其同事们进行了一系列实验，揭示了STAT3如何通过一种称为表观遗传调控的过程开启和关闭基因。具体而言，该团队确定了与软骨细胞年龄相关的表观遗传调节模式。这些相关性成为他们构建软骨细胞“表观遗传时钟”的基础。

通过使用一种激活STAT3的分子，他们能够逆转这种表观遗传时钟的指针---开启许多基因，并产生年轻软骨细胞的典型表观遗传模式。当他们通过遗传方法使STAT3失活时，这种表观遗传时钟的运转速度加快---关闭许多基因，并促进在老年软骨细胞中观察到的表观遗传模式形成。

STAT3敲降诱导胎儿软骨细胞基因组甲基化。图片来自Aging Cell, 2023, doi:10.1111/acel.13773。

这些作者随后将注意力集中在一种重要的酶上，即DNA甲基转移酶3β（DNMT3B），它与STAT3相互作用。当STAT3失活时，DNMT3B进入高速运转，在DNA分子上添加衰老标记，并促进了受伤小鼠的膝骨关节炎进展。

在小鼠的患有关节炎的膝盖软骨中，有大量的软骨细胞似乎正在逆转时间，恢复到未成熟状态。Sarkar说，“这些细胞可能正处于更类似于胚胎的状态，试图提高它们产生新的膝盖软骨的能力。”

不幸的是，虽然这些不成熟的细胞在胚胎发育或急性损伤期间产生了年轻的具有再生能力的软骨，但在骨关节炎等慢性疾病的背景下，它们产生的软骨似乎在功能上是不成熟的。Liu说，“当长期存在时，软骨细胞中不成熟程序的过度激活可能会促进炎症，并最终导致退化和纤维化。”

在未来，这些研究结果可以为开发利用STAT3的力量在不触发炎症的情形下促进软骨再生的治疗方法提供信息。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Arijita Sarkar et al. STAT3 promotes a youthful epigenetic state in articular chondrocytes. Aging Cell, 2023, doi:10.1111/acel.13773.