Nature：1期临床试验表明基于新型溶瘤病毒的基因疗法有望安全有效地治疗胶质母细胞瘤

胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）是一种侵袭性脑癌，具有众所周知的治疗抵抗性，复发性GBM患者的生存期不到 10 个月。免疫疗法能调动人体的免疫防御系统对抗癌症，但对 GBM 却无效，部分原因在于人体免疫系统的攻击在很大程度上无法穿透肿瘤周围的环境。

为了将这种免疫抑制环境转变为适合免疫反应的环境，来自美国布莱根妇女医院的研究人员在一项新的临床研究中设计了一种称为CAN-3110的新型溶瘤病毒（oncolytic virus），它可以感染癌细胞并激发抗肿瘤免疫反应。他们发现基于这种新型溶瘤病毒的基因疗法对高级别胶质瘤患者具有安全性和初步疗效，并且延长了免疫上“熟悉”这种溶瘤病毒的复发性GBM患者亚群的生存期。相关研究结果于2023年10月18日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Targeting myeloid chemotaxis to reverse prostate cancer therapy resistance”。

论文通讯作者、布莱根妇女医院神经外科系主任E.Antonio Chiocca博士说，“GBM具有侵袭性，部分原因是肿瘤周围存在免疫抑制因子，这些因子阻止免疫系统进入肿瘤并对其进行攻击，从而使肿瘤得以生长。这项新研究表明，通过我们设计的一种溶瘤病毒，我们可以将这片‘免疫沙漠（immune desert）’重塑为一个促炎性的环境。”

这项I期首次在人体中开展的临床试验测试了一种名为CAN-3110的溶瘤病毒的安全性，这种溶瘤病毒由布莱根妇女医院的研究人员设计并进行了临床前测试，在这项临床试验进行过程中授权给了Candel Therapeutics公司。

这种攻击癌症的溶瘤病毒是一种溶瘤性单纯疱疹病毒（oncolytic herpes simplex virus, oHSV），与一种获准用于治疗转移性黑色素瘤的疗法中使用的病毒类型相同。与其他临床上使用的 oHSV 不同的是，CAN-3110包含 ICP34.5 基因，而目前临床上使用的oHSV 通常不包含 这个基因，因为在未经修饰的单纯疱疹病毒（HSV）中，它会引起人类疾病。

不过，这些作者推测这个基因可能是触发攻击肿瘤所需的强效促炎反应所必需的。因此，他们设计了一种含有 ICP34.5 基因的 oHSV1（溶瘤性1型单纯疱疹病毒） 版本，不过，这种oHSV1 版本也经过基因“编程”，不会攻击健康的脑细胞。

总体来说，这项临床试验证明了 CAN-3110 在 41 名高级别胶质瘤患者（包括 32 名复发性 GBM 患者）中的安全性。最严重的不良反应是两名参与者出现癫痫发作。值得注意的是，已有 HSV1 病毒抗体的 GBM 患者（66%）的中位总生存期为 14.2 个月。

在已有HSV1抗体的患者中，这些作者观察到了肿瘤微环境中与免疫激活相关的几种变化的标志物。他们猜测HSV1 抗体的存在导致了对CAN-3110的快速免疫反应，从而将更多的免疫细胞带到了肿瘤，并增加了肿瘤微环境中的炎症水平。

CAN-3110作为HSV1血清学功能的作用模型。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06623-2。

这些作者还观察到在CAN-3110 治疗后，T 细胞的多样性有所增加，这表明这种溶瘤病毒诱导了广泛的免疫反应，也许是通过消灭肿瘤细胞导致癌症抗原的释放。他们还发现治疗后的这些免疫学变化与生存率的提高有关。

展望未来，这些作者计划完成前瞻性研究，进一步探究这种溶瘤病毒对HSV1抗体阳性和阴性患者的疗效。在证实了这种溶瘤病毒一次注射的安全性后，他们正着手测试四个月内最多注射六次的安全性和有效性，这就像多轮疫苗接种一样，可能会提高疗法的有效性。

Chiocca说，“几乎没有一种治疗GBM的免疫疗法能够增加对这些肿瘤的免疫浸润，但这项研究中的CAN-3110却能激起非常活跃的免疫反应，引起杀伤肿瘤的T细胞浸润。这对GBM来说通常很难做到，所以我们的发现令人兴奋，让我们对下一步的研究充满希望。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Alexander L. Ling et al. Clinical trial links oncolytic immunoactivation to survival in glioblastoma. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06623-2.

2. Researchers Design Gene Therapy That Can Effectively Target Glioblastoma
https://www.brighamandwomens.org/about-bwh/newsroom/press-releases-detail?id=4552