同济大学最新研究登上Cell子刊封面：揭示肺移植缺血再灌注损伤新机制

肺原发性移植物失功（PGD）是肺移植术后缺血再灌注损伤（IRI）的一种临床表现，在移植后的最初 72 小时内约影响 15%-25% 的患者。它也是导致短期死亡、移植物过早衰竭和慢性排斥反应的主要原因。

PGD 的标志是再灌注后立即启动的固有免疫反应，中性粒细胞在其中发挥不可或缺的作用。中性粒细胞作为固有免疫系统中的短暂效应细胞，通常是在炎症部位最先被招募的白细胞之一，它们通过颗粒脱颗粒释放细胞毒性物质或形成中性粒细胞外诱捕网（Neutrophil extracellular traps, NET）。

迄今为止，仅有少量研究探讨了中性粒细胞对肺缺血再灌注损伤的复杂作用，且主要集中在控制中性粒细胞募集的机制上。中性粒细胞参与肺缺血再灌注损伤的分子机制及其免疫病理学意义，目前仍不完全清楚。

2025 年 5 月 20 日，同济大学附属上海市肺科医院陈昶教授、华大生命科学研究院邓子卿研究员、邓浩浩副研究员、重庆医科大学第一附属医院李重武医生等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Targeting mitochondrial complex I of CD177⁺ neutrophils alleviates lung ischemia-reperfusion injury 的研究论文，该论文还被选为当期封面论文。

该研究通过肺移植缺血再灌注损伤动物模型及临床肺移植患者队列，结合单细胞及空间转录组测序，首次阐明了肺缺血再灌注损伤过程中的中性粒细胞异质性，揭示了肺缺血再灌注损伤发生发展的新机制，表明了靶向抑制 CD177 阳性中性粒细胞的线粒体复合物 I，可减轻肺缺血再灌注损伤。提出了治疗肺缺血再灌注损伤的潜在靶点以及预测肺原发性移植物失功（PGD）的新型生物标志物。

封面图中这座神秘岛屿代表着一位肺移植受者。水生植物象征着被植被环绕的受损移植物，这些植物代表着 CD177⁺ 中性粒细胞，而花朵则代表着活化的线粒体复合物 I，它们的藤蔓（就像中性粒细胞陷阱一样）破坏了肺状植被。寄生的菟丝子会抑制藤蔓生长和花朵形成，这表明 IACS-010759 是通过抑制复合物 I 来阻止中性粒细胞外诱捕网的形成，从而保护移植完整性。这项研究揭示了 CD177⁺ 中性粒细胞驱动了移植损伤，而靶向治疗可减轻移植物功能障碍。

在这项最新研究中，研究团队采用单细胞 RNA 测序和空间转录组学来探究肺缺血再灌注损伤（IRI）模型中的中性粒细胞亚型。从中发现了 CD177⁺ 中性粒细胞是一种活化的亚群，其对肺损伤有显著贡献，并且可作为预测人类肺移植受者发生严重移植肺损伤的早期生物标志物（AUC=0.871）。

CD177⁺ 中性粒细胞表现出氧化磷酸化水平升高以及线粒体复合物 I（Complex I）活性增强，从而驱动炎症反应和中性粒细胞外诱捕网（NET）的形成。

在小鼠缺血再灌注损伤（IRI）和大鼠左肺移植模型中，使用 复合物 I 抑制剂 IACS-010759 靶向线粒体功能，可降低CD177⁺ 中性粒细胞激活，减轻肺损伤。

该研究的核心发现：

CD177⁺ 中性粒细胞代表肺缺血再灌注损伤中功能活跃的细胞群；

CD177 通过 AKT/mTOR 通路增强线粒体复合物 I 的基因表达；

靶向线粒体复合物 I 的治疗策略为肺缺血再灌注损伤提供了可行的治疗途径；

血液 CD177⁺ 中性粒细胞是 3 级 PGD 的早期生物标志物。

这些发现全面描绘了肺缺血再灌注损伤中 CD177⁺ 中性粒细胞驱动的炎症情况，并突显了其在早期诊断和未来治疗干预方面的潜在价值。