Immunity：揭示I型干扰素通过激活特定的树突细胞亚群提高抗肿瘤免疫反应

2021年11月23日讯/生物谷BIOON/---在适当的情况下，人体的T细胞可以检测并摧毁癌细胞。然而，在大多数癌症患者中，T细胞一旦进入肿瘤周围的环境就会被解除武装。科学家们正试图找到帮助治疗患者的方法，让那些缺乏活力的T细胞起死回生。癌症免疫疗法的大部分研究都集中在寻找直接刺激这些T细胞的方法。

在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院的研究人员如今发现一种潜在新的方法：通过招募一类叫做树突细胞的辅助性免疫细胞来间接激活这些T细胞。他们鉴定出一个特定的树突细胞亚群，这个亚群有一种激活T细胞的独特方式。这些树突细胞可以用肿瘤蛋白遮盖自己，使它们能够冒充癌细胞并引发强烈的T细胞反应。相关研究结果于2021年11月19日在线发表在Immunity期刊上，论文标题为“Type I interferon activates MHC class I-dressed CD11b+ conventional dendritic cells to promote protective anti-tumor CD8+ T cell immunity”。

论文通讯作者、麻省理工学院科赫综合癌症研究所成员Stefani Spranger说，“我们知道树突细胞对抗肿瘤免疫反应极其重要，但我们不知道是什么真正构成了树突细胞对肿瘤的最佳反应。”

她说，这些研究结果表明找到刺激这个特定树突细胞亚群的方法可能有助于提高癌症免疫疗法的有效性。在对小鼠的研究中，Spranger及其团队发现刺激这些树突细胞可以减缓黑色素瘤和结肠瘤的生长。

自发消退

当肿瘤开始形成时，它们会产生癌蛋白，T细胞通过识别所产生的癌蛋白将它们识别为外来的。这有时允许T细胞在肿瘤变得非常大之前就将其消灭。在其他情况下，肿瘤能够分泌使T细胞失去活性的化学信号，从而允许它们继续不受控制地生长。

众所周知，树突细胞有助于激活抗肿瘤的T细胞，但有许多不同的树突细胞亚型，它们在T细胞激活中的各自作用并没有得到充分的描述。在这项新的研究中，Spranger团队希望探究哪些类型的树突细胞参与了成功消除肿瘤的T细胞反应。

为了做到这一点，他们找到了一种肿瘤细胞系，它来自一种已被发现可在小鼠体内自发消退的肌肉肿瘤。Spranger说，这样的细胞系很难找到，因为如果它不能形成肿瘤，科学家们通常不会把它留在身边。

在研究小鼠时，他们将这种消退性的细胞系产生的肿瘤与一种在植入体内后长出更大肿瘤的结肠癌进行了比较。他们发现，在进展性的肿瘤中，T细胞反应很快出现衰竭，而在消退性肿瘤中，T细胞仍然保持功能。

Spranger团队随后分析了存在于这些消退性肿瘤中的每个树突细胞群体。树突细胞的主要功能之一是摄取垂死细胞---比如癌细胞或感染了病原体的细胞---的碎片，然后将蛋白片段呈现给T细胞，提醒它们注意感染或肿瘤。

抗肿瘤免疫反应所需的最知名的树突细胞类型是DC1细胞，它们与T细胞相互作用，能够消除癌细胞。然而，Spranger团队发现，DC1细胞并不是肿瘤消退所需要的。相反，利用单细胞RNA测序技术，他们发现了一种先前未知的DC2细胞的激活状态，这是一种不同类型的树突细胞，它们驱动消退性肿瘤中的T细胞激活。

图片来自Immunity, 2021, doi:10.1016/j.immuni.2021.10.020。

Spranger团队发现，这些DC2细胞不是摄取细胞碎片，而是从肿瘤细胞中掠夺称为MHC复合体的蛋白，并将它们展示在自己的表面上。当T细胞遇到这些伪装成肿瘤细胞的DC2细胞时，T细胞被强烈激活并开始杀死肿瘤细胞。

这种特殊的DC2细胞群体似乎是由I型干扰素激活的，其中作为一种信号分子，I型干扰素通常是由细胞在应对病毒感染时产生的。Spranger团队在结肠癌和黑色素瘤的进展性肿瘤中发现了一小部分这些DC2细胞群体，但是它们没有被适当激活。然而，如果他们用干扰素处理这些进展性肿瘤，这些DC2细胞开始刺激T细胞来攻击肿瘤细胞。

靶向治疗

一些类型的干扰素已被用于协助治疗癌症，但它在全身给药时可能有广泛的副作用。Spranger说，这项研究的结果表明，以一种非常有针对性的方式向肿瘤细胞提供干扰素，或者使用一种能激起肿瘤细胞产生I型干扰素的药物，可能是有益的。

Spranger团队如今计划研究究竟需要多少I型干扰素才能产生强烈的T细胞反应。大多数肿瘤细胞产生少量的I型干扰素，但不足以激活这个让T细胞活化的树突细胞群体。另一方面，过多的干扰素会对细胞产生毒性。

Spranger说，“我们的免疫系统天生就会对I型干扰素的细微差别做出非常显著的反应，从免疫学的角度来看，这是非常有趣的。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ellen Duong et al. Type-I interferon activates MHC-I-dressed CD11b+ conventional dendritic cells to promote protective anti-tumor CD8+ T cell immunity. Immunity, 2021, doi:10.1016/j.immuni.2021.10.020.