Nature头条：宋尔卫院士揭示肥胖通过肠道细菌促进癌症发展，启发癌症治疗新思路

近日，Nature 官网头条报道了来自中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士团队的一项最新研究成果，这项针对小鼠和人类的研究揭示了肥胖与癌症之间的关联，发现高脂饮食通过肠道细菌来促进促进生长。

随着高脂饮食（HFD）的盛行，全球肥胖率正在快速攀升，与此趋势一致的是，癌症发病率也在逐年增加。高脂饮食（HFD）和肥胖现如今被认为是一些癌症的关键但可改变的危险因素，包括乳腺癌、黑色素瘤和肝癌。

值得注意的是，已经有研究表明，高脂饮食通过破坏肠道微生物群而成为诱导癌症发展的高危因素。然而，高脂饮食相关肠道微生物群在癌症发生发展中的具体分子机制尚不清楚。

2024年5月6日，中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士、胡海教授、中山大学生命科学学院陆勇军教授等在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了题为：A high-fat diet promotes cancer progression by inducing gut microbiota-mediated leucine production and PMN-MDSC differentiation 的研究论文。

该研究发现了高脂饮食、肠道细菌和乳腺癌之间存在的密切联系：高脂饮食会增加肠道中脱硫弧菌属（Desulfovibrio）的数量，这类肠道细菌会抑制宿主免疫系统，加速乳腺癌、黑色素瘤等恶性肿瘤的进展或复发。这一发现可能会启发乳腺癌等癌症的全新治疗思路。

膳食脂肪相关的肥胖与绝经后女性的乳腺癌发展有关，大约30%的女性乳腺癌可以通过体重控制来预防，这表明肥胖在肿瘤发生中发挥重要作用。值得注意的是，高脂饮食会影响肠道生态、改变免疫微环境，导致异常的肠道微生物群增多、代谢紊乱和慢性亚临床炎症。

已有多项研究指出，肠道微生物群与乳腺癌进展之间存在相互作用，而肠道生态失调随着乳腺癌的进展而发展，并与不良预后密切相关。然而，肠道微生物、肥胖与乳腺癌发展之间的分子机制联系一直未被阐明。

在这项最新研究中，宋尔卫院士团队首先对乳腺癌患者的肠道细菌进行了调查，临床数据显示，那些体重指数（BMI）更高的乳腺癌患者的存活概率更低。基于此，研究团队提出了高脂饮食与乳腺癌的快速进展和不良预后相关的观点，并预测高脂饮食通过肠道微生物群介导这类肿瘤的发生发展。

高脂饮食通过肠道微生物群失调促进乳腺癌患者的肿瘤进展

为了研究高脂饮食相关肠道微生物群对癌症的影响，研究团队建立了乳腺癌和黑色素瘤小鼠模型，并进行了包括高脂饮食喂养、粪便微生物群移植、抗生素治疗和细菌灌胃实验。

研究团队发现，一类名为脱硫弧菌属（Desulfovibrio）的肠道细菌会在高脂饮食后数量激增，并释放出大量亮氨酸，激活髓系祖细胞中的mTORC1信号通路，促进多形核髓系来源的髓源性抑制细胞（PMN-MDSC）分化，最终促进癌症进展。

与此相印证，研究团队使用抗生素杀死脱硫弧菌来治疗肿瘤小鼠模型小鼠，能够回复亮氨酸和PMN-MDSC水平，并一定程度上延缓的小鼠肿瘤生长。

高脂饮食下，肠道中脱硫弧菌数量增加，并产生大量亮氨酸

研究团队还对临床相关数据进行汇总分析：在61名乳腺癌患者身上提取了组织和粪便样本，体重指数（BMI）超过24的肥胖女性体内的脱硫弧菌属细菌水平高于BMI低于24的女性，血液中亮氨酸水平也是如此。

更关键的是，脱硫弧菌属诱导的外周血亮氨酸水平升高与女性乳腺癌患者肿瘤PMN-MDSC浸润丰富、临床预后差密切相关。此外，脱硫弧菌属在超重/肥胖患者的粪便中富集，并且与肿瘤生长、粪便亮氨酸和PMN-MDSC水平呈正相关。这表明脱硫弧菌属是驱动癌症进展的肠道微生物群的关键组成部分。

血清亮氨酸和高脂饮食相关的肠道细菌与乳腺癌患者的PMN-MDSC和晚期临床病理状态相关

总的来说，这项研究揭示了“肠道-骨髓-肿瘤”轴参与了高脂饮食介导的乳腺癌、黑色素瘤等恶性肿瘤的发展：从高脂饮食中受益的脱硫弧菌属肠道细菌产生了更多的亮氨酸，导致PMN-MDSC的数量激增，进而抑制免疫系统，最终促进肿瘤生长。

“肠道-骨髓-肿瘤”轴模式图

当然，肠道菌群的组成可能因地理和饮食而异，因此这些发现还需要在更大范围的人群中进行进一步验证。但无论如何，这项研究为一种涉及肠道细菌的新信号机制提供了强有力的证据，这些发现或将开辟全新的癌症治疗道路——通过靶向肠道微生物群的异常代谢作为抗癌治疗策略。