《细胞·代谢》：高血糖，真的太毒了！港大团队首次发现，高血糖会扰乱CD4阳性T细胞代谢，损害抗病毒免疫

近日，由香港大学生物医学学院宁珖圣、香港大学玛丽医院李智豪和陈俊明领衔的研究团队，在著名期刊《细胞·代谢》上发表一项重磅研究成果，为高血糖再添一“毒”。

他们发现，高血糖会导致CD4阳性T细胞氧化应激升高和脂质异常积累，促进脂质过氧化，损害了CD4阳性T细胞往辅助性T细胞1（Th1）分化，而Th1恰恰是抗病毒免疫的重要组成部分。

这一发现不仅让我们对血糖控制不佳的2型糖尿病患者易患严重呼吸道病毒感染有了新的认知，也为2型糖尿病相关病毒感染并发症的防治指出了新方向。

▲ 论文首页截图

众所周知，2型糖尿病患者更容易受到严重的呼吸道病毒感染，而且血糖控制不佳往往与感染的严重程度相关。不过，对于这一现象的背后机制，科学家仍不清楚。

就在去年年底，以色列魏茨曼科学研究所的研究人员在《自然》杂志上发表的一篇研究论文显示，血糖对肺部树突状细胞具有关键的调节作用，高血糖会导致树突状细胞的表观遗传学发生改变，抗原提呈能力降低，削弱高血糖小鼠对病毒性呼吸道感染的免疫抵抗能力。

宁珖圣等人认为，这不是高血糖伤免疫的全部。他们这一次将研究重点聚焦在CD4阳性T细胞上，因为它们在针对病毒病原物的免疫保护中发挥核心作用。尤其是辅助性T细胞1（Th1）亚群，它们通过释放细胞因子塑造炎症环境以促进病毒清除，从而介导有效的抗病毒免疫反应。

实际上，在2022年的一项研究中，宁珖圣团队就注意到2型糖尿病患者在接种疫苗后未能产生强有力的Th1反应。这项研究结果也表明，Th1缺陷极有可能是2型糖尿病患者在呼吸道病毒感染时出现不良预后的原因。不过，2型糖尿病患者Th1反应被削弱的机制目前仍不清楚。

因此，宁珖圣团队此次的研究目的就是探索Th1反应与2型糖尿之间的关系，以及背后的潜在机制。

他们首先分析了重症新型冠状病毒感染（COVID-19）患者肺泡灌洗液中的T细胞。结果显示，Th1细胞是COVID-19患者肺泡灌洗液中的主要CD4阳性T细胞群。虽然2型糖尿病并不影响CD4阳性T细胞的早期活化，但是2型糖尿病患者的Th1细胞的比例明显低于非2型糖尿病患者。

值得注意的是，研究人员在另外4个外部数据集中也发现了这种与2型糖尿病相关的Th1细胞分化障碍。也就是说，在人体内，2型糖尿病确实与Th1细胞分化障碍有关。

▲ T细胞特征

随后，宁珖圣团队在高脂饮食诱导的2型糖尿病小鼠模型中验证了人体内的发现。

他们还在小鼠模型身上观察到，抗原特异性CD4阳性T细胞向Th1的极化减少，细胞溶解活性降低，具体表现为信号转导和转录激活因子（STAT4）和Th1分化主调节因子T-bet的表达降低，IFN-γ和颗粒酶B的产生减少。

以上结果证实，2型糖尿病确实会导致呼吸道病毒感染后的Th1反应受损。

▲ 高脂饮食诱导的2型糖尿病导致CD4阳性T细胞向Th1的极化减少

随后，宁珖圣团队又分析了健康受试者（HC），血糖控制良好的2型糖尿病患者（WC-T2D）和血糖控制不佳的2型糖尿病患者（PC-T2D），急性感染期间Th1的差异，证实是高血糖而非胰岛素敏感性导致了2型糖尿病患者Th1反应障碍。

他们还基于体外培养实验证实，高血糖足以导致2型糖尿病患者的Th1反应障碍。

▲ 高血糖会损害CD4阳性T细胞分化成Th1细胞的能力

至于背后的分子机制，宁珖圣团队发现，高血糖会诱发CD4阳性T细胞线粒体功能障碍和脂肪酸合成从头合成异常增加，导致细胞中的活性氧（ROS）和多不饱和脂肪酸（PUFA）水平升高。

这些代谢异常又会促进脂质过氧化（LPO），增加STAT4的羰基化，加速STAT4（在诱导T-bet表达方面起着关键作用）降解，导致Th1细胞分化因子T-bet表达水平降低。

简单来说，对于CD4阳性T细胞而言，正是高血糖-LPO-STAT4轴的信号传递，抑制了CD4阳性T细胞向Th1的分化，导致2型糖尿病患者更容易受到病毒感染。

值得注意的是，宁珖圣团队还发现，清除脂质过氧化物可以促进血糖控制不佳2型糖尿病患者的CD4阳性T细胞往Th1分化，并恢复它们对病毒的控制能力。

▲ 机制示意图

基于以上研究结果，宁珖圣团队认为，他们发现了一个调控Th1分化的全新代谢检查点，并揭示了2型糖尿病患者病毒感染预后不良的新机制。显然，这些发现对于高血糖患者病毒感染相关并发症的防治有重要意义。