Nat Commun：揭示miRNA分子如何成为抵御人类癌症的关键？

CD8 T细胞介导的抵御感染和肿瘤的免疫反应的成功取决于长寿记忆池的新城，以及保护效应细胞免于耗竭，检查点阻滞疗法的出现会通过逆转CD8 T细胞的耗竭来显著改善抗肿瘤的治疗效果，但并不能产生具有记忆潜力的效应细胞。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Let-7 enhances murine anti-tumor CD8 T cell responses by promoting memory and antagonizing terminal differentiation”的研究报告中，来自马萨诸塞大学阿默斯特分校等机构的科学家们通过研究发现，名为let-7的单链微小RNA（miRNA）或能控制T细胞识别并记忆肿瘤细胞的能力，这种细胞记忆是疫苗发挥作用的分子基础，而增强识别肿瘤的细胞记忆或能帮助改善癌症疗法，相关研究结果或为开发新一代抗癌免疫疗法提出了新的策略。

研究者Leonid Pobezinsky说道，试想一下，人体是一座堡垒，我们的机体中有很多T细胞，其是一种能专门抵御多种病原体（比如引起流感的流感病毒等）的白细胞。大多数时候T细胞都处于原始状态，其会出于职责和休息而被召集起来。但当其在遭遇外来抗原后并对其识别后，T细胞就会突然醒来并转化成为杀伤性T细胞，从而攻击任何可能的病原体，从新冠病毒甚至到癌细胞等，当杀伤性T细胞获胜后，其大多数都会发生死亡。研究者Pobezinsky说道，但不知为何，其中一小部分T细胞就会存活下来，并转化为记忆细胞从而形成一种被称之为“记忆池”（memory pool）的精英任务小组，它们能记住特定抗原的样子，这样就能在下次入侵机体时时刻保持警惕。

揭示miRNA分子如何成为抵御人类癌症的关键？

图片来源：Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-40959-7

这也是疫苗发挥作用的机制之一，即利用较弱剂量的病原体（比如水痘病毒）来感染机制，这样记忆细胞就会记住病毒的样子，并转变为杀伤性T细胞，从而消灭被病毒感染的细胞，随后再变回记忆细胞，等待下一次病原体的出现；那么T细胞是如何形成记忆的呢？目前研究人员并不清楚，此外，癌变的肿瘤细胞也能通过欺骗杀伤性T细胞来发挥作用，其会在杀伤性T细胞攻击并形成记忆池之前将其关闭，从而就会使得癌症不受控制地进行转移。

研究者发现，名为let-7的微小miRNA片段从动物生命开始就在进化树上流传下来了，其会在记忆细胞中高度表达，而且细胞中拥有的let-7水平越高，其被恶性肿瘤细胞欺骗的可能性就越小，转变成为记忆细胞的机会就越大，如果记忆细胞并没有被癌症所欺骗的话，那么其就会抵御，最重要的就是能记住癌细胞的样子。记忆细胞可以存活很长时间，其拥有干细胞样的特性且能存活长达70年时间。

研究人员非常高兴，不仅仅是因为这项研究为其提供了基本的见解，而且还会对新一代免疫疗法的开发产生转化效应；尤其是，理解let-7在疗法过程中如何被调节或许就能增强自身免疫系统的记忆和能力，这或许就是一种促进进一步研究的有希望的途径。综上，本文研究结果表明，通过保留效应细胞的多能性而不是增强其分化能力或许有望作为开发新一代癌症免疫疗法的策略。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Wells, A.C., Hioki, K.A., Angelou, C.C. et al. Let-7 enhances murine anti-tumor CD8 T cell responses by promoting memory and antagonizing terminal differentiation. Nat Commun 14, 5585 (2023). doi：10.1038/s41467-023-40959-7