铂敏感卵巢癌一线维持治疗新药！葛兰素史克PARP抑制剂Zejula(则乐)进入美国FDA实时肿瘤学审查！
来源：本站原创 2020-02-25 10:40
2020年02月25日讯 /生物谷BIOON/ --葛兰素史克（GSK）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理其提交的一份补充新药申请（sNDA），该申请寻求批准Zejula（中文商品名：则乐，通用名：niraparib，尼拉帕利），作为一种维持疗法，用于一线治疗中对含铂化疗治疗有反应的晚期卵巢癌患者，不论生物标志物状态如何。FDA将通过实时肿瘤学审
2020年02月25日讯 /生物谷BIOON/ --葛兰素史克（GSK）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理其提交的一份补充新药申请（sNDA），该申请寻求批准Zejula（中文商品名：则乐，通用名：niraparib，尼拉帕利），作为一种维持疗法，用于一线治疗中对含铂化疗治疗有反应的晚期卵巢癌患者，不论生物标志物状态如何。FDA将通过实时肿瘤学审查（RTOR）试点项目对该sNDA进行审查。该项目旨在探索一种更有效的审查流程，以确保尽早地为患者提供安全有效的治疗药物。
此次申请基于来自评估Zejula一线维持治疗晚期卵巢癌III期临床研究PRIMA（ENGOT-OV26/GOG-3012）的结果。这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，在接受一线含铂化疗有治疗反应的晚期（III期或IV期）卵巢癌患者中开展，评估了Zejula作为一线维持疗法相对于安慰剂的疗效和安全性。研究中，接受一线含铂化疗后病情缓解的患者以2:1的比例随机分配接受Zejula或安慰剂维持治疗。该研究通无进展生存期（PFS）来评估Zejula作为一线维持治疗的疗效。研究方案进行了修改，纳入了个体化Zejula起始治疗：基线体重＜77公斤和/或血小板计数＜150K/μL的患者，起始剂量为每日一次200mg；其他所有患者的起始剂量为每日一次300mg。
该研究结果已在2019年欧洲肿瘤医学学会（ESMO）年会上公布。结果显示，研究达到了主要终点：在整个研究群体中（无论生物标志物状态如何），用于一线维持治疗时，与安慰剂相比，Zejula将疾病进展或死亡风险显著降低了38%（HR=0.62，95%CI:0.50-0.75，p＜0.001）。重要的是，在同源重组缺陷（HRD阳性）和同源重组正常（HRD阴性）亚组中均显示出临床意义和统计学意义的受益。这些结果是由具有临床意义的疾病进展风险的降低所驱动：BRCA突变肿瘤（风险降低60%，HR=0.40，95%CI:0.27-0.62，p＜0.001）、同源重组缺陷（HRD阳性）BRCA野生型肿瘤（风险降低50%，HR=0.50[95%CI:0.30–0.83]，p=0.006）、同源重组正常（HRD阴性）肿瘤（风险降低32%，HR=0.68[95%CI=0.49–0.94]，p=0.020）。
在对总生存期（OS）的中期分析中，Zejula与安慰剂相比也显示出令人鼓舞的OS改善趋势。预先计划的OS中期分析显示在整个研究群体中有利于Zejula（HR 0.70；95%CI:0.44-1.11）。在HR缺乏亚组中，接受Zejula治疗的患者中有91%在治疗24个月时存活，安慰剂治疗患者中为85%（HR=0.61；95%CI:0.27-1.40）。这些数据尚不成熟，其意义尚不完全清楚。OS中期分析还显示，HR充足亚组中，接受Zejula治疗的患者中有81%在治疗24个月时存活，安慰剂治疗患者中为59%（HR=0.51；95%CI:0.27-0.97）。
该研究中显示的安全性概况与Zejula已知的的安全性概况没有区别。Zejula最常见的3级或以上不良反应包括贫血（31%）、血小板减少（29%）和中性粒细胞减少（13%）。实施基于体重和/或血小板计数的个体化给药方案可降低血液学治疗出现的不良事件（TEAE）的发生率。没有发现新的安全信号。经验证的患者报告结果表明，Zejula治疗组和安慰剂组的生活质量相似。
在美国，每年约有2.2万名女性确诊卵巢癌。卵巢癌是女性癌症死亡的第五大原因。尽管一线含铂化疗有很高的应答率，但约85%的患者将经历疾病复发。一旦复发，就很难治愈，且每次复发的时间间隔都在缩短。
PRIMA研究入组了对一线含铂化疗表现出治疗应答的患者，包括那些疾病进展风险高的患者，这是一个医疗需求高度未满足且在之前的一线卵巢癌研究中代表性不足的人群。该研究是一项里程碑式的研究，数据证明了Zejula一线维持治疗的重要性及对卵巢癌女性患者的临床益处。在手术和一线含铂化疗后进行Zejula单药一线维持治疗，将为患者提供一个重要的新治疗选择，有可能从根本上该病卵巢癌的治疗模式。
Zejula的活性药物成分为niraparib，这是一种口服小分子多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，可利用DNA修复途径的缺陷，优先杀死癌细胞，这种作用模式赋予了该药治疗存在DNA修复缺陷的广泛类型肿瘤的潜力。PARP与广泛的肿瘤类型相关，尤其是乳腺癌和卵巢癌。
Zejula由Tesaro公司研制，葛兰素史克于2018年12月以51亿美元（约合40亿英镑）将Tesaro公司收购。2016年9月底，再鼎医药与Tesaro公司达成许可协议，授权获得了Zejula在中国大陆、中国香港、中国澳门的权利。
Zejula于2017年3月在美国获批上市，目前已批准的适应症包括：（1）用于对含铂化疗完全或部分缓解的复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗。（2）用于既往已接受3种或3种以上化疗方案且其癌症与以下2种情况之一定义的同源重组缺陷（HRD）阳性状态相关的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗：（a）有害或疑似有害BRCA突变；（b）基因组不稳定（GIS）并且对最后一次含铂化疗表现应答后病情进展6个月以上。
在中国香港和澳门，Zejula（则乐）已于2018年10月和2019年6月获批上市。在中国大陆，国家药品监督管理局（NMPA）在2019年12月27日批准Zejula（则乐），该药适应症为：用于对含铂化疗完全或部分缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗。
Zejual是一种潜在同类最佳（best-in-class）的PARP抑制剂，这是由于其差异化的疗效、每日一次的剂量和优越的药代动力学特征，包括其穿越血脑屏障的能力。除了卵巢癌之外，Zejula目前也正被评估作为单药疗法及组合疗法治疗肺癌、乳腺癌和前列腺癌。（生物谷Bioon.com）
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