生物谷推荐：9月必看的重磅级研究Top10

转眼间9月份已经接近尾声了，这个月又有哪些亮点研究值得我们深入学习一下呢？小编根据本月新闻的类型、热度和研究领域筛选出了本月的重磅级研究Top10，与大家一起学习。

特殊免疫细胞ILC3s或能维持免疫系统和肠道微生物之间的“健康对话” 从而保护机体抵御结直肠癌发生。

图片来源：Jeremy Goc，et al. Cell (2021). DOI:10.1016/j.cell.2021.07.029

【1】Cell：特殊免疫细胞ILC3s或能维持免疫系统和肠道微生物之间的“健康对话” 从而保护机体抵御结直肠癌发生

doi：10.1016/j.cell.2021.07.029

结直肠癌是美国第四大最常见的癌症类型，每年大约有15万人被确诊，而且约有5万人会死于该病。尽管结肠镜筛查早期发下你这些癌症或癌前息肉非常有效，但晚期结直肠癌因治疗方法非常有限，对于患者和临床医生而言仍然是一大挑战；肿瘤学家非常关注这些肿瘤对免疫疗法产生的相对耐受性，这些疗法能通过增强宿主机体的免疫系统功能来攻击恶性细胞，从而就有望抵御其它癌症。

第三组先天性淋巴细胞（ILC3s，Group 3 innate lymphoid cells）能调节机体的免疫力和炎症，然而其在癌症发生过程中所扮演的关键角色研究人员却并不清楚；近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Dysregulation of ILC3s unleashes progression and immunotherapy resistance in colon cancer”的研究报告中，来自康奈尔大学等机构的科学家们通过研究发现，ILC3s或能保护宿主机体抵御结直肠癌，其中部分原因是ILC3s能帮助维持机体免疫系统和肠道微生物之间的“健康对话”。

这篇研究结果表明，ILC3s在结直肠癌患者中往往会急剧减少并发生功能性改变，此外，通过实验性地破坏小鼠机体中ILC3s的功能或会导致侵袭性结肠癌的发生，并能明显降低癌症免疫疗法的效率。研究者Gregory Sonnenberg说道，本文研究为结直肠癌的临床治疗提出了新的可能性，也有助于帮助解释为何这类癌症往往不会对免疫疗法产生反应。

影响免疫疗法耐受性的一个因素可能是肠道微生物组，即生活在肠道中的细菌和其它微生物群落，其在正常情况下能帮助机体消化、支持多种代谢功能并在调节机体免疫系统功能上扮演关键角色。结直肠癌与慢性肠道炎症和正常微生物组的主要干扰直接相关，此外，最近研究还表明，患者机体的微生物组还在控制癌症免疫疗法的治疗结局上扮演着关键角色，其或能帮助解释为何有些患者对疗法有反应，而有些患者则没有反应。这篇研究报告中，研究人员分析了ILC3s的角色，其位于肠道中，能帮助调节机体免疫系统和肠道微生物之间的关联。

【2】JNCI：使用抗生素或会增加人群患结肠癌的风险

doi：10.1093/jnci/djab125

有研究证据表明，抗生素或能通过改变肠道菌群来增加机体患结直肠癌的风险，近日，一篇发表在国际杂志Journal of the National Cancer Institute上题为“Antibiotics Use and Subsequent Risk of Colorectal Cancer： A Swedish Nationwide Population-Based Study”的研究报告中，来自瑞典于默奥大学等机构的科学家们通过研究旨在调查抗生素的使用和机体随后患结直肠癌风险之间的关联。

文章中，研究人员对4万名癌症患者进行研究后证实了这一结论，抗生素对机体肠道微生物组的影响被认为是导致结直肠癌风险增加的原因。研究者Sophia Harlid解释道，本文研究强调了一个事实，即目前我们有很多理由对人群中抗生素的使用进行限制，虽然在很多情况下抗生素的治疗是必要的且能挽救生命，但如果出现并不是非常严重的疾病，无论如何患者都能痊愈，这时候则应该谨慎使用抗生素；目前最重要的就是如何预防细菌对抗生素产生耐药性，正如本文研究结果发现的那样，抗生素的使用还会增加个体后期患结肠癌的风险。

研究人员发现，服用抗生素超过6个月的男性和女性参与者相比没有服用抗生素的参与者而言，升结肠患癌的风险会增加17%，升结肠是在小肠之后食物到达结肠中的第一部分；然而，目前研究人员并未发现参与者降结肠癌风险会增加；而且服用抗生素的男性患直肠癌的风险也并未增加，而服用抗生素的女性患直肠癌的风险却略有下降。参与者结肠癌风险的增加会在其服用抗生素5-10年后显现出来，尽管这些风险在服用抗生素最多的参与者中会表现最大，但研究者也有可能观察到，在参与者服用抗生素一个疗程后，其癌症风险的增加幅度虽然很小，但在统计学上却具有显著的意义。

【3】JAMA Network Open：每天至少走7000步或能降低人群的死亡风险并延年益寿

doi：10.1001/jamanetworkopen.2021.24516

每天的步数是在临床和人口环境下促进体育锻炼的一个有意义的指标，为了指导步数目标的推广策略，了解步数和临床重点（包括人群死亡率）的关联就显得尤为重要了。近日，一篇发表在国际杂志JAMA Network Open上题为“Steps per Day and All-Cause Mortality in Middle-aged Adults in the Coronary Artery Risk Development in Young Adults Study”的研究报告中，来自马萨诸塞大学等机构的科学家们通过研究发现，每天多走几步或能让我们长寿。研究者表示，在为期11年的跟踪调查中，相比每天步数较少的人群而言，每天大约走7000步的人群的全因死亡风险会降低50%-70%，而且这些研究发现对于黑人和白人中年男性和女性都适用。

研究者指出，更快的步子或许并不一定更好，步行强度或每分钟的步数似乎并不会影响人群的死亡风险。Paluch博士说道，步数计算设备能作为有用的工具来监测并促进公众活动以及病人与医生之间的交流沟通，每天的步数是一个简单且容易监测的指标，每天获得最多的步数或许是促进机体健康的好方法。

对于许多目前并未达到这个水平的人群而言，每天走7000步或许就是一个非常伟大的目标了；研究者还发现，每天积累更多的步数或许死亡风险的降低递增有关，而且直到每天大约走1万步时才会趋于平稳；这是一篇非常好的研究报道，日常生活中，人群并不需要进入健身房，也不需要购买设备，只需要开始走路就可以了。本文研究的目的并不是说多走几步能怎样，或者甚至是能够减少人群死亡的风险或几率。但是，运动能通过改善机体血压、降低胆固醇、改善糖尿病患者的血糖水平以及帮助减轻体重等方式来降低人群患心血管疾病的风险。

图片来源：National Cancer Institute

【4】Nat Genet：为何从不吸烟的人会患上肺癌？科学家揭示其中的奥秘和机制！

doi：10.1038/s41588-021-00920-0

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，每年全球都有超过200万确诊病例，大部分肺癌患者都有明确的吸烟史，但10%-20%的患者则无吸烟史，从不吸烟的人群所患肺癌（LCINS）经常会发生在女性群体中，而且要比吸烟史肺癌患者发病年龄要更早。而从不吸烟的人群所患肺癌（LCINS）是癌症死亡最常见的一个原因，但研究人员对其基因组图谱的研究却很少；近日，一篇发表在国际杂志Nature Genetics上题为“Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers”的研究报告中，来自美国国家癌症研究所等机构的科学家们通过研究表示，对无吸烟史的人群的肺癌进行全基因组分析结果发现，大部分肿瘤都是由机体自然过程所引起的突变而引发，文章中，研究人员首次描述了LCINS的三种分子亚型。相关研究结果或将帮助科学家们揭开无吸烟史的人群患肺癌的谜团，也为后期开发更加精准的临床治疗方法提供了新的线索和思路。

医学博士Maria Teresa Landi表示，我们看到的是，LCINS的不同亚型具有不同的分子特征和进化过程，将来我们或许能根据不同的癌症亚型开发出不同的治疗性手段。多种环境风险因素或能解释部分无吸烟史的肺癌患者为何会患癌，包括接触二手烟、空气污染、此前患有肺部疾病等，但科学家们目前仍然并不清楚引发大多部无吸烟史人群患肺癌的原因和机制。

在这项大规模的流行病学研究中，研究人员使用全基因组测序技术分析了肿瘤组织中与匹配的正常组织中的基因组变化，这些组织来自于232名从不吸烟的欧洲后裔人群，其被诊断为非小细胞肺癌；这些肿瘤包括189份肺腺癌、36份良性肿瘤以及7份其它类型肿瘤，同时这些患者并未接受过癌症的相关治疗。研究人员分析了肿瘤基因组的突变特征，其是一种与特定突变过程相关的突变模式，比如来自机体自然活动所造成的的损伤（错误的DNA修复或氧化性应激）或接触致癌物质。突变特征就好比是肿瘤的活动档案，其会导致突变的积累，从而就能提供癌症发生的相关线索，目前已经有了一种已知的突变特征的目录，尽管有些特征没有已知的原因，但在这项研究中，研究人员发现，大多数从不吸烟的人群机体的肿瘤基因组中含有与内源性过程损伤（即在体内发生的自然过程）相关的突变特征。

【5】Nature：首次构建出迄今为止最全面的人类肠道细胞图谱，并揭示克罗恩病和其他炎症性肠病的起源

doi：10.1038/s41586-021-03852-1

许多疾病起源于人类早期发育。一项新的研究揭示了来自人类细胞图谱（HCA）联盟的研究人员如何推进这方面的理解。HCA联盟正在绘制人体的每一种细胞类型，以改变我们对生物学、感染和疾病的认识。相关研究结果发表在2021年9月9日的两篇Nature论文中，论文标题为“Cells of the human intestinal tract mapped across space and time”和“A roadmap for the Human Developmental Cell Atlas”。

这项新的大规模研究绘制了人类肠道细胞从早期发育到成年的图谱，构建出迄今为止最全面的肠道细胞图谱。这揭示了克罗恩病可能是由发育途径的激活引起的，并发现了治疗克罗恩病和其他炎症性肠病的潜在药物靶标。这种详细的图谱将有助于解释肠道的形成和功能，并将改变对肠道疾病的研究。

第二篇论文揭示了这个构建整个人类发育细胞图谱（human developmental cell atlas， HDCA）的巨大雄心计划，该图谱包含了对人类健康发育非常重要的所有细胞。肠道只是其中的一个例子，而且来自人类细胞图谱发育生物学网络（Human Cell Atlas Developmental Biological Network）的研究人员和他们在世界各地的合作者展示了他们将如何在空间和时间上全面绘制发育中的组织。HDCA是了解早期发育中发生的事件以及这如何影响健康或导致疾病的关键，它可能会导致医疗保健领域的变革。

肠道是一种由多种细胞类型组成的复杂组织，在早期发育过程中变化巨大。为了了解肠道的发育和功能，来自英国韦尔科姆基金会桑格研究所、纽卡斯尔大学、剑桥大学的研究人员及其在HCA联盟中的合作者研究了来自发育中的组织以及儿童和成人供者的超过三分之一的肠道细胞。

利用前沿的单细胞基因组学和空间分析技术，这些作者揭示了每个肠道细胞中哪些基因是活跃的，并创建了在不同时间和肠道12个区域的高度广泛的肠道细胞图谱。

【6】Nat Biotechnol：科学家提出了一种检测癌症突变的新型黄金标准

doi：10.1038/s41587-021-00994-5

精准肿瘤学的临床应用需要准确的检验，从而区分真正的癌症特异性突变和新一代测序技术（NGS）的每一步所引入的错误，然而截止到目前为止，还没有一项批量测序研究能够解决跨位点重复性的影响效应，也没有解决影响突变识别的生物学、技术和计算因素。近日，一篇发表在国际杂志Nature Biotechnology上题为“Toward best practice in cancer mutation detection with whole-genome and whole-exome sequencing”的研究报告中，来自美国FDA等机构的科学家们通过研究利用基因组病理学知识识别出了一种检测癌症突变的新黄金标准。

研究者Sulev Koks教授表示，我们的研究旨在理解为何在检测癌症时，不同实验室之间的基因组检测结果的重现性一直很低，我们发现，诸如样本和文库制备、不同的测序技术以及生物信息学工具等因素实际上会影响基因组分析技术的可重复性和其性能。如今研究人员通过研究制定了一套建议和标准来阐明如何改善在临床实践中提高肿瘤突变检测的可重复性和精确性。

突变检测的所有阶段都是相互依存的，而且这种依存关系非常复杂，目前并没有一种方法能够检测癌变肿瘤的突变，比如，检测癌症突变所需的DNA测序量会根据肿瘤内容的多少而变化。每个人都是不一样的，其应该得到不同的对待，而本文研究则为研究人员提供了一种新型工具来改善癌症患者的精准医学疗法。

【7】Cancer Res：揭示嗜酸性粒细胞增强T细胞介导的抗肿瘤免疫机制

doi：10.1158/0008-5472.CAN-21-0839

在一项新的研究中，来自以色列特拉维夫大学的研究人员发现作为一种白细胞，嗜酸性粒细胞（eosinophil）被招募到对抗肺部中癌症转移的战斗中来。嗜酸性粒细胞自身产生破坏性的蛋白质，同时招募免疫系统的抗癌T细胞。他们的发现有助于开发基于T细胞和嗜酸性粒细胞之间合作的癌症免疫治疗的创新方法。相关研究结果于2021年8月25日在线发表在Cancer Research期刊上，论文标题为“Metastasis-entrained eosinophils enhance lymphocyte-mediated anti-tumor immunity”。论文通讯作者为特拉维夫大学赛克勒医学院微生物学与临床免疫学系Ariel Munitz教授。

这些作者解释说，嗜酸性粒细胞是免疫系统中的白细胞，产生强大的破坏性蛋白质--最初是为了对抗寄生虫。然而，在现代西方世界，高水平的卫生条件已经大大减少了寄生虫的威胁，嗜酸性粒细胞经常对人类产生负面影响，诱发过敏和哮喘等现象。

这些作者假设，如果将嗜酸性粒细胞的破坏力用于对付癌细胞，可能会证明是有益的，因此启动了这项新的研究。Munitz教授解释说，他们“选择关注肺部转移有两个主要原因：首先，癌症转移，而不是原发性肿瘤，往往是治疗癌症的主要问题，而肺部是许多类型癌症转移的一个主要目标。第二，在一项初步研究中，我们证明了嗜酸性粒细胞聚集在像肺部这样的粘膜组织中产生的肿瘤中，因此猜测它们也会在肺部转移中被发现。”

首先，这些作者检查了人类癌症组织---取自乳腺癌患者的肺部转移瘤的活检组织。他们发现，嗜酸性粒细胞到达肺部并渗透到癌症组织中，在那里它们经常释放出它们携带的破坏性蛋白质。

衰老的间充质干细胞的染色质压缩和组蛋白低乙酰化，

图片来源：Nature Aging, 2021, doi:10.1038/s43587-021-00105-8。

【8】Nat Aging：乙酸盐可让衰老的间充质干细胞恢复青春

doi：10.1038/s43587-021-00105-8

随着年龄的增长，我们的骨骼变得越来越薄，我们更频繁地遭受骨折，骨质疏松症等骨骼疾病也更容易发生。一种相关的机制涉及维持骨骼完整性所必需的间充质干细胞（mesenchymal stem cell， MSC）的功能受损。如今，在一项新的研究中，来自德国马克斯-普朗克老化生物学研究所和科隆大学的研究人员发现衰老后的间充质干细胞功能的降低是由于其表观基因组的变化。他们能够通过添加乙酸盐来逆转分离的间充质干细胞发生这些变化。这种表观基因组的青春之泉可能成为治疗骨质疏松症等骨骼疾病的重要手段。相关研究结果发表在2021年9月的Nature Aging期刊上，论文标题为“Chromatin remodeling due to degradation of citrate carrier impairs osteogenesis of aged mesenchymal stem cells”。

研究衰老的科学家们将表观遗传学作为衰老过程的原因已经有一段时间了。表观遗传学研究遗传信息和染色体的变化，这些变化不改变基因本身的序列，但确实影响其活性。一种可能性是在我们的细胞中包装DNA从而控制对DNA的访问的组蛋白发生变化。论文通讯作者、马克斯-普朗克老化生物学研究所的Peter Tessarz及其团队如今研究了间充质干细胞的表观基因组。这些干细胞存在于骨髓中，可以产生不同类型的细胞，如软骨细胞、骨细胞和脂肪细胞。

论文第一作者、马克斯-普朗克老化生物学研究所的Andromachi Pouikli解释道，“我们想知道为什么随着年龄的增长，这些干细胞产生的用于骨骼发育和维护的物质越来越少，导致越来越多的脂肪在骨髓中堆积。为了做到这一点，我们比较了年轻和年老小鼠间充质干细胞的表观基因组。我们可以看到，这些干细胞的表观基因组随着年龄的增长而发生明显变化。对骨骼生产有重要作用的基因尤其受到影响。”

这些作者随后调查了间充质干细胞的表观基因组是否能够恢复青春。为了做到这一点，他们用含有乙酸钠的营养物溶液处理从小鼠骨髓中分离出的间充质干细胞。这些干细胞将乙酸钠转化为一种构成单元（building block），酶可以将这种构成单元附着在组蛋白上，以增加对基因的访问，从而提高其活性。Pouikli说，“这种处理令人印象深刻地引起了这些干细胞表观基因组的年轻化，改善了这些干细胞的活性，从而导致骨细胞的产量提高。”

【9】Science子刊：免疫检查点阻断和HIV疫苗组合使用有望治疗HIV感染

doi：10.1126/sciimmunol.abh3034

人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。

在一项新的研究中，来自美国埃默里大学的研究人员通过使用慢性模拟猿猴免疫缺损病毒（SIV，它为HIV的猴子版本）/恒河猴模型，测试了在SIV疫苗中加入抗PD-1抗体是否能诱导SIV特异性T细胞并在ART中断后控制这种病毒。他们发现在ART治疗期间，使用CD40L加TLR7激动剂辅佐的DNA/改良安卡拉痘苗疫苗方案进行治疗性接种，可诱导出强大的、高度功能性的、SIV特异性的CD4+和CD8+T细胞反应。此外，该疫苗在淋巴结中诱导了可以归巢到B细胞滤泡中的SIV特异性CD8+T细胞。相研究结果发表在2021年9月3日的Science Immunology期刊上，论文标题为“PD-1 blockade and vaccination provide therapeutic benefit against SIV by inducing broad and functional CD8+ T cells in lymphoid tissue”。

在开始ART之前和疫苗接种期间，PD-1免疫检查点阻断的使用明显增加了血液和淋巴结中颗粒酶B阳性穿孔蛋白阳性CD8+T细胞的频率，增强了它们在B细胞滤泡生发中心的定位，并减少了HIV病毒库。

在ART中断后，与单独使用疫苗和单独使用ART的对照恒河猴相比，接受疫苗和抗PD-1抗体组合治疗的恒河猴显示出在淋巴结的T细胞区和B细胞滤泡中保留了颗粒酶B阳性CD8+T细胞，保持了较高的SIV抗原识别广度，显示对复发的病毒血症有控制，并提高了生存率。

【10】Cell：细胞核的破裂或会促进乳腺癌的侵袭和扩散！

doi：10.1016/j.cell.2021.08.035

尽管引发核膜受损的突变会诱发多种疾病，比如肌肉萎缩症或加速衰老等，但机械性地诱发核膜破裂的后果却并不为人所知；当细胞繁殖和迁移时去就会被压缩，从而导致细胞核破裂进而损伤DNA。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Compromised nuclear envelope integrity drives TREX1-dependent DNA damage and tumor cell invasion”的研究报告中，来自巴黎文理研究大学等机构的科学家们通过研究发现，细胞在繁殖和迁移过程中所诱发的DNA损伤或会促进乳腺肿瘤中癌细胞的扩散。

细胞核承担着重要的功能，即保护细胞DNA并使其得到正常使用，但如果细胞本身受到压缩或变形，比如在迁移或增殖情况下，其就会发生变形，甚至暂时的破裂；这种压缩随后会导致细胞中DNA的损伤，其所带来的后果就是加速健康细胞的衰老并让乳腺肿瘤细胞获得侵袭特性。

本文研究中，研究者发现，当细胞被压缩并引发细胞核破裂时，DNA就会接触到一种名为TREX1的DNA破坏酶，TREX1的正常功能就是通过破坏尝试感染细胞的病毒的DNA来保护细胞免受损伤，但在这些不寻常的条件下其反而会攻击细胞的DNA。在健康组织中，细胞会展现出衰老的迹象并开始停止分裂，然而，研究人员观察到，这在乳腺肿瘤中的后果或许是不同的，TREX1所造成的损伤非但没有杀死癌细胞，反而会使其更具侵袭性；比如，当肿瘤生长过快时，细胞就会被压缩随后获得能力来破坏环境从而入侵到附近的组织中，并增加细胞转移的风险。（生物谷Bioon.com）

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