1型神经纤维瘤病(PN1)药物！强效MEK抑制剂Koselugo在日本获得批准!

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2022年09月28日讯 /生物谷BIOON/ --阿斯利康（AstraZeneca）近日宣布，其靶向抗癌药Koselugo(selumetinib)获日本厚生劳动省（MHLW）批准：该药是一种新型口服激酶抑制剂，用于3岁及以上1型神经纤维瘤病（NF1）儿科患者，治疗有临床症状（包括疼痛和毁容）、且不能通过无严重发病风险的手术进行完全切除的丛状神经纤维瘤（PN）。

Koselugo是日本批准的第一种治疗这种罕见遗传性疾病的药物。在这项批准之前，手术是NF1儿童治疗PN的唯一治疗选择。这一批准标志着在解决这些肿瘤的致衰性影响方面向前迈出了重要一步。

NF1是一种使人衰弱的神经系统遗传性疾病，全球发病率为每3000人中就有一例，最常见于10岁以下儿童。在30-50%的NF1患者中，肿瘤发生在神经鞘上（丛状神经纤维瘤[PN1]），可引起临床问题，例如：毁容、气道功能障碍、视力损害、膀胱/肠道功能障碍。

Koselugo由阿斯利康和默沙东共同开发和商业化，已分别于2020年4月、2021年6月在美国和欧盟获得批准，是第一种被批准用于治疗NF1的药物。Koselugo是一种激酶抑制剂，意味着它可通过关键酶发挥作用，从而阻止肿瘤细胞的生长。

Koselugo治疗效果（图片来源于NEJM文献——PMID: 32187457）

此次批准，基于II期SPRINT Stratum 1试验（NCT01362803）的结果。这是一项由美国国家癌症研究所（NCI）癌症治疗评估项目（CTEP）赞助的试验，相关结果已发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM），详见：Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform。

SPRINT Stratum 1试验入组了50例儿科患者（中位年龄10.2岁，范围：3.5-17.4），这些儿童患有NF1和不能手术的PN（定义为不能完全切除但不会对患者造成严重发病风险的PN）。最常见的神经纤维瘤相关症状是毁容（44例）、运动功能障碍（33例）和疼痛（26例）。试验中，患者每天2次口服25 mg/m2（已批准的推荐剂量）的Koselugo，直到病情恶化或出现不可接受的不良反应。试验期间对患者肿瘤体积的变化和肿瘤相关疾病症状进行常规评估，并测定了总缓解率（ORR），定义为：3-6个月通过MRI证实有完全缓解或部分缓解（PN肿瘤体积减少≥20%）的患者比例。

数据显示，Koselugo（口服，每日2次）单药治疗对患者具有显著的临床益处：可持续缩小肿瘤体积、缓解疼痛、改善日常功能和总体健康相关生活质量。该试验中，Koselugo治疗的客观缓解率（ORR）为66%，50例患者中有33例确认部分应答。ORR是指经证实完全缓解（PN消失）或部分缓解（PR，肿瘤体积减少至少20%）的患者百分比。该试验中最常见的不良反应是呕吐、血肌酸激酶升高、腹泻和恶心。

selumetinib分子结构式（图片来源：Wikipedia）

Koselugo的活性药物成分为selumetinib是一种口服、强效、选择性MEK1/2激酶抑制剂。NF1基因编码神经纤维瘤蛋白（neurofibromin），该蛋白对RAS/MAPK通路进行负调控，帮助控制细胞生长、分化和存活。NF1基因突变可能导致RAS/RAF/MEK/ERK信号途径失调，而这可能导致细胞以不受控制的方式生长、分裂和复制，并可能导致肿瘤生长。selumetinib通过抑制这条途径中的MEK酶，潜在地抑制肿瘤生长。目前，selumetinib正在临床研究中评估作为单药疗法以及联合其他疗法治疗多种类型肿瘤的潜力。

selumetinib由Array BioPharma发现，阿斯利康于2003年授权获得了该化合物的全球独家权利。2018年7月，阿斯利康与默沙东达成肿瘤学战略合作，在全球范围内共同开发和商业化selumetinib和PARP抑制剂Lynparza。

1型神经纤维瘤病（NF1）是一种不可治愈的遗传疾病，在婴儿中的发病率大约为三千至四千分之一。该病是由NF1基因中的一个自发突变或遗传突变引起，与许多症状相关，包括皮肤表面和皮肤内的软团块（皮下神经纤维瘤）、皮肤色素沉着（咖啡牛乳色斑块），在20%-50%的患者中还会引起神经鞘良性肿瘤（丛状神经纤维瘤[PN]）。这些丛状神经纤维瘤（PN）可引起疼痛、运动功能障碍和毁容等病症。

NF1患者可能会经历许多其他并发症，如学习困难、脊柱扭曲和弯曲、高血压和癫痫。NF1也会增加一个人患有其他癌症的风险，包括恶性脑和外周神经鞘肿瘤及白血病。该病症状在儿童早期开始，严重程度变化很大，可使预期寿命减少多达15年。（生物谷Bioon.com）

原文出处：Koselugo approved in Japan for paediatric patients with plexiform neurofibromas in neurofibromatosis type1