Nature：装订肽SP9有望治疗哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化和癌症相关肺病患者

2022年3月28日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心、斯坦福大学和德国乌尔姆大学的研究人员发出了第一种治疗气道中粘蛋白不受控制分泌的药物，这种不受控制分泌导致数百万患有哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）和囊性纤维化（CF）的美国人出现潜在的危及生命的症状，以及因癌症和癌症治疗出现的肺部疾病。相关研究结果于2022年3月23日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Inhibition of calcium-triggered secretion by hydrocarbon-stapled peptides”。

论文共同通讯作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心肺部医学教授Burton Dickey博士说，“粘液是肺部医学中的一个重要问题，因为在患有这些常见肺部疾病的人中，厚厚的粘液会堵塞气道，导致从轻微咳嗽到非常严重的肺功能下降的症状。治疗这些疾病的大多数药物的作用是减少炎症或扩大气道以帮助人们更好地呼吸，但粘液是最严重的问题。我们的研究开发出第一种将粘液蛋白分泌拦腰截断的药物。”

粘液阻塞性肺部疾病影响着全世界数以亿计的人。在美国，约有2500万人患有哮喘，1600万成年人被诊断为慢性阻塞性肺病，囊性纤维化是最常见的威胁生命的遗传性疾病。许多癌症患者最终患有肺部疾病，因为他们的癌症治疗或癌症本身使他们的免疫力下降。

正常情况下，粘蛋白会逐渐释放到气道中，在那里吸收水分并形成一层薄薄的捕获病原体并容易被纤毛清除的保护性粘液。在粘液阻塞性肺病中，大量的粘蛋白突然被释放出来，由于无法吸收足够的水分，导致厚厚的粘液以堵塞气道并损害肺部功能。

Dickey实验室二十年前开始研究粘蛋白的分泌，并在之前确定了所涉及的关键基因和蛋白，揭示了突触结合蛋白（synaptotagmin）和一种类似于在神经元中发现的SNARE复合物如何促进钙离子触发的膜融合的关键过程。

Dickey说，“我们勾勒出了一种分泌机制的样子，并且我们认识了所有主要的参与者。一旦我们了解了所有组分是如何一起发挥作用的，我们就确定突触结合蛋白-2（synaptotagmin-2, Syt2）是阻止粘液分泌的最佳靶蛋白，因为它只有在高水平的刺激下才会被激活。因此，阻断Syt2的活性应能防止突然的大量粘蛋白释放，而不会损害气道健康所需的缓慢、稳定的基线粘蛋白分泌。”

对装订肽SP9的表征，图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04543-1。

在这项新的研究中，这些作者在几种临床前模型中验证了Syt2是一种可行的治疗性靶蛋白。论文共同作者、Therapeutics Discovery公司副总裁Philip Jones博士基于斯坦福大学合作者（包括论文共同通讯作者、分子与细胞生理学教授Axel Brunger博士）开发的结构，设计出一种装订碳氢化合物的肽SP9以阻断Syt2。

装订肽（stapled peptide）是近期的一种治疗进展，涉及到修饰氨基酸形成碳氢化合物横桥以保持它们的结构刚性，使它们能够结合到蛋白靶标，并显示出增强的稳定性。装订肽已被用于治疗其他疾病，包括癌症，但是SP9将代表第一种用作吸入性治疗的装订肽。

在Brunger实验室的一种重组系统模型中，Ying Lai博士使用SP9成功地破坏了钙离子触发的膜融合。乌尔姆大学的Manfred Frick博士实验室在体外培养的上皮细胞中使用与一种细胞穿透肽偶联在一起的SP9来抑制快速的粘蛋白分泌。Dickey实验室随后在小鼠模型中使用它的气溶胶版本，证实这种药物减少了粘蛋白分泌和粘液对气道的堵塞。重要的是，SP9并不影响正常粘蛋白分泌的缓释途径。

Dickey说，“像这样的吸入性药物可能在气道疾病急性发作时帮助患者，阻止粘蛋白的快速分泌，进而避免浓稠粘液的产生。你不能通过被堵塞的气道移动空气。在哮喘、慢性阻塞性肺病和慢性阻塞性肺病中，事实证明，持续的气道堵塞会导致最严重的疾病。如今我们有一种药物，如果它在临床试验中被证明有效，可能会非常重要。”

在进入人体研究之前，装订肽SP9将被进一步完善，因为它是处于这一开发阶段的治疗药物的典型做法，并可能在几年内进入临床试验。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ying Lai et al. Inhibition of calcium-triggered secretion by hydrocarbon-stapled peptides. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04543-1.