肥厚型心肌病治疗市场迎来实力玩家

今年5月30日，小分子心肌肌球蛋白抑制剂Aficamten治疗症状性梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）的疗效和安全性的关键 3期临床研究SEQUOIA-HCM的完整数据结果在国际顶尖医学期刊《新英格兰医学》发表。数据结果显示，Aficamten治疗oHCM患者达到研究的主要终点和所有预设次要终点[1]。

Aficamten是一种小分子心肌肌球蛋白抑制剂（CMI），由总部位于美国加州的生物技术公司Cytokinetics自主研发。2020年7月，Cytokinetics授予总部位于中国上海的箕星生物制药在大中华地区的开发和商业化Aficamten的独家许可权益[2]。

2023年12月，箕星宣布SEQUOIA-HCM中国亚组结果显示在疗效和安全性上均与总体人群一致[3]。箕星董事会执行董事兼首席执行官牟艳萍曾表示，公司将尽快与药品监管机构沟通Aficamten的上市申请，以尽早惠及中国oHCM患者。2022年，中国国家药品监督管理局授予Aficamten用于治疗oHCM的突破性治疗药物认定。

久旱逢甘霖：HCM市场期待变革

HCM治疗市场存在巨大的未满足需求，其实早在Aficamten之前，率先“杀入”这一蓝海市场的是百时美施贵宝（BMS）。

2020年，BMS斥资131亿美金收购MyoKarida 公司收获心肌肌球蛋白抑制剂Mavacamten[4]。2022年4月，Mavacamten获美国FDA批准用于治疗症状性纽约心脏协会（NYHA）心功能II-III级的梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）成人患者，成为全球第一个获批治疗oHCM的心肌肌球蛋白抑制剂。2023年6月，该适应症在欧盟获批。

据估算，全球每500人中就有1人是肥厚型心肌病患者，而当前针对HCM的药物的疗效并不尽人意，且无法阻止疾病进展[5]。显然，对于靶向HCM生理病理发病病因的小分子心肌肌球蛋白抑制剂（Cardiac Myosin Inhibitor, CMI）类药物，这是一个巨大的市场，增长空间不可限量。

Cytokinetics给出的Aficamten仅美国市场的销售峰值预期超过50亿美元。而Mavacamten在美国上市后市场表现不俗，增长势头良好，2023年全年收获2.31亿美元， BMS预估Mavacamten的销售峰值可达40亿美元[4]。

可以预见，在未来几年，CMI类药物将是推动HCM治疗市场变革的关键驱动因素，而Mavacamten和Aficamten和这两款重磅CMI药物的同台竞技也将为HCM患者带来更多的治疗选择。

本是同根生：Aficamten的竞争力在哪？

First in class类药物往往可以凭借市场先发优势获得销售收入上的领先，后来者则可以在FIC药物疗效和安全性“明牌”的基础上进行优化改良，更容易实现Me better甚至是Best in class。这样的竞争策略无论在小分子药物的辉煌时代还是当下I-O主流战场都不乏经典案例。

对此，箕星的掌舵人牟艳萍认为，一个创新药的竞争力首先源于其产品优势，这是基础。在这点上，Aficamten的产品设计有着得天独厚的优势，因为它的诞生就是弥补了之前很多同类药物的不足。

在设计Aficamten分子时，Cytokinetics的研发团队制订了三个目标[6]。首先，该药物的半衰期要更短，每日一次的给药能在2周内达到稳态的血药浓度。其次，药物的治疗窗口宽，从而降低因增加药物剂量而出现心肌收缩不足的发生几率。最后，药物相互作用小，其代谢不受服用其它药物的过多影响[6]。

Aficamten作为新一代CMI类药物，这三个目标都达到了。

在每日单次给药后的药物半衰期3.4天，两周达到稳态，允许快速调整剂量；而且因为其半衰期短，即使LVEF降低，也可通过调整药物剂量而快速恢复。

另外，Aficamten剂量增加仅引起左室射血分数（LVEF）微小变化，因此，对心脏收缩功能影响更小，所以增加剂量的空间比较宽松。

最后， Aficamten没有展现出有临床意义的细胞色素P450同工酶（CYP）抑制或诱导效应。

这些产品特点将显著提升CMI类药物的安全性，并极大增强其在临床应用中的便捷性，这两方面的改善无疑为药物疗效的可靠保障奠定了坚实基础。

在这里有一段有趣的插曲。Aficamten的分子设计团队对CMI药物相当了解，因为第一代CMI药物的诞生与Cytokinetics公司密切相关。

Cytokinetics于1998年由斯坦福大学医学院生物化学和心血管疾病教授James Spudich和加州大学旧金山分校的细胞和分子药物学教授Ronald Vale共同创立，旨在针对肌肉功能异常相关性疾病开发创新的小分子药物。James Spudich是HCM分子病理研究的先行者。

2012年，Spudich教授与另外三位学者共同创立MyoKardia, 研发针对遗传性心脏疾病的创新疗法，而Cytokinetics也于同年赋予MyoKardia治疗HCM的心肌肌小节蛋白抑制剂的资产专利和知识权益的授权[7]。

牟艳萍能否再创辉煌？

今年4月30日，Mavacamten(玛伐凯泰)在国内获批治疗oHCM适应症，成为国内第一个进入临床应用的CMI类药物，让BMS在国内HCM市场成为首个“吃螃蟹的人”。

对于业界，箕星是个陌生的名字，但对其掌舵人牟艳萍这个名字一定不陌生。

箕星董事会执行董事兼首席执行官牟艳萍

6年前，在默沙东领导肿瘤事业部的牟艳萍实现了帕博利珠单抗（国内俗称的K药）在2019年豪取20亿人民币销售额的辉煌业绩，业内也因此诞生了一位“肿瘤女王”。

如今领军一家Biotech公司，资源和人力方面都不及跨国大药企的牟艳萍能否再创神奇？

她认为，在创新药治疗领域，First-in-Class带来优势，但一个产品能走多远，能攀登多高，除了产品本身，更重要的比拼是临床研究的布局，以及适应症申请的策略。

确实， 箕星正在中国加速Aficamten的临床研究布局，旨在与中国医生共同探索更多的真实世界的应用和实践。

除了已发布结果的治疗oHCM的III期临床研究SEQUOIA-HCM，箕星也已在中国启动与美托洛尔对比一线治疗oHCM的III期临床研究（MAPLE-HCM），以及针对症状性非梗阻性肥厚型心肌病（nHCM）的III期临床研究（ACACIA-HCM）。

牟艳萍认为，HCM治疗是一片荒漠，而CMI类药物具有彻底革新这个治疗领域的潜力，但有太多工作需要做才能让这片沙漠变为森林。

“因此，要成为这个领域的领导者，首先要具备与各方一起合作，共同引领变革的雄心，不能仅把目光局限在一个药物卖得好坏或与竞品的胜负”，她表示， “类似PD-1市场的内卷竞争是有害的，但我们必须拥抱健康的竞争，因为只有当有更多人入场，才能把领域做热，把市场做大；而且，我们应该尊重先行者，因为他们是拓荒者，是第一个种树的人，而所有后来者都能从他们所做的基础建设工作中获益”。

牟艳萍也认为，作为一家初创不久的小型生物制药公司，在可调动的资源规模以及品牌效应上肯定不及大公司，但却也更灵活、灵动、灵巧。她认为在创新药临床研究和临床实践愈发以患者为中心的时代，小而灵的公司相比程序繁琐，决策缓慢的跨国大公司，反而具有优势。

“无论是支持医生临床实践，还是助推规范治疗，我们可以根据市场需求做出更灵敏和迅捷的反应，这让我们更有可能成为更优的合作伙伴”，曾经的“肿瘤女王”对于Aficamten的未来商业化前景依旧充满期待，然而这次她选择攀登的目标似乎更高远。

“助力中国研究引领全球HCM的诊疗以及预防，我们才有机会引领治疗，领跑市场”， 她沉思道，“这才是更有意义的目标！”

参考文献：