PNAS：肥胖为何会增加癌症风险？肥胖促进血管新生唤醒休眠肿瘤

据世界卫生组织（WHO）统计，全球有近20亿人超重或肥胖，从1975到2016年，全球肥胖率翻了近3倍，每年因超重或肥胖导致的死亡高达280万。

肥胖不仅会导致生活不便、运动能力下降，还会增加糖尿病等代谢性疾病和心脑血管疾病风险。据美国疾控中心（CDC）的数据，肥胖会增加乳腺癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、甲状腺癌等13种癌症的发病风险，还与多种癌症死亡风险升高有关。但肥胖究竟是如何增加癌症风险的，目前还不清楚。

近日，哈佛大学医学院波士顿儿童医院的研究人员在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了题为：Escape from breast tumor dormancy: The convergence of obesity and menopause 的研究论文。

该研究表明，肥胖可能会导致休眠的肿瘤出现新生血管，肿瘤在得到血液供应后会加速生长。该研究在小鼠上证实，抑制血管生成的药物能够使乳腺肿瘤处于休眠状态。

论文通讯作者 Marsha Moses 表示，一旦血管侵入肿瘤，肿瘤就会开始呈指数级增长，如果我们能延缓肿瘤脱离休眠的时间或抑制其早期生长，就能降低治疗肿瘤的挑战性。

观察肿瘤脱离休眠状态

研究团队构建了一个复杂的研究模型，包括肥胖的更年期小鼠，使他们能够实时观察肿瘤新生血管。然后，他们将携带Luciferase荧光素酶基因的人类乳腺肿瘤细胞注射到肥胖和瘦弱小鼠的乳腺脂肪垫中，从而形成乳腺肿瘤。然后将Luciferase荧光素酶底物静脉注射到小鼠体内，底物与荧光素相遇后，就能在活体成像仪下发光，从而实时观测新生血管侵入肿瘤的情况，并追踪肿瘤生长。

一开始，这些肿瘤并不发光，因为还没有血管侵入肿瘤中，因此荧光素酶底物也没有到达肿瘤中。但在3-6周内，血管开始侵入肥胖小鼠乳腺肿瘤中，这些肿瘤开始急剧变亮。相比之下，非肥胖小鼠的肿瘤在12周时仍处于休眠状态。

来自脂肪细胞的信号

研究团队进一步发现，肥胖小鼠的脂肪细胞分泌了更高水平的促进血管生成物质：脂质运载蛋白-2（lipocalin-2）、血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）。这些因子使肿瘤脱离休眠状态并开始进展。

对以这一现象，论文的第一作者 Roopali Roy 解释道，肥胖时，脂肪细胞体积会变得非常大，在这种情况下它们会变的更加缺氧，并开始死于细胞凋亡，这通常会导致炎症。为了避免这种情况的发生，脂肪细胞会分泌血管生长因子，促进血管新生，增加氧气输送。此时，如果脂肪组织中有一个休眠的肿瘤，就会被这种炎症性血管生成微环境所包围，从而导致肿瘤脱离休眠状态。

接下来，研究团队使用舒尼替尼（酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制血管生成）对肥胖乳腺癌小鼠模型进行治疗，能够显著延长肿瘤休眠期，增加无肿瘤生存期。研究团队还在多种小鼠模型中证实，舒尼替尼能够使乳腺肿瘤保持在休眠状态。

尿液中的肥胖和癌症生物标志物

研究团队希望将这些发现用于帮助乳腺癌患者，他们希望通过检测肥胖女性的尿液中的生物标志物来筛查乳腺癌，这些生物标志物表明肿瘤已经血管化并开始生长。检测呈阳性的患者可能通过接受血管生成抑制剂或其他靶向药物治疗来减缓乳腺癌发展。研究团队目前已经确定了一组尿液生物标志物，并开始验证其在包括乳腺癌在内的不同癌症中的效果。

论文通讯作者 Marsha Moses 表示，肥胖与癌症之间的关联受到越来越多的重视，而这项研究提供了清晰的证据表明两者之间关联的背后机制，这有助于我们开发针对这些特殊癌症患者的诊断和治疗方法。