《自然》：心衰治疗变革在即！科学家开发全新利钠肽受体激动剂类药物，受限少、半衰期长

来源：奇点糕 2024-09-18 15:39

REGN5381作为一种长效NPR1激动剂，在动物和首次临床试验中均展示了其强大的治疗潜力。REGN5381能够持久降低静脉压力，可以避免频繁输注的困扰，并且不产生显著的副作用。

美国学者Michael E. Dunn等人[1]开发出一种靶向利钠肽受体（NPR1）的新型激动剂单克隆抗体REGN5381，能够有效降低静脉压力，并持久改善心力衰竭患者和动物模型的血液动力学状态。首次临床试验显示，单次注射100mg剂量的REGN5381可使健康成年人的收缩压降低6-9 mmHg，效果持续3天，耐受性良好。

REGN5381能够避免现有的利钠肽类药物频繁输注的限制，并且未引发显著的利尿等副作用，或将成为心力衰竭长期管理的有效解决方案。

妙佑医疗国际的John C. Burnett Jr研究员点评道[2]，虽然该研究的主要临床目标是心力衰竭，但由于NPR1信号通路具有广泛的生理效应，因此这种能够在NPR1上产生持续效应的抗体，未来还可能拓展用于治疗其他疾病，如高血压、肥胖症。

论文于近日发表在《自然》上。

论文首页截图

心力衰竭是一种全球范围内严重的健康问题，主要表现为心脏无法有效泵血导致静脉充血，出现肺水肿、胸腔积液、腹水等症状。在心力衰竭的情况下，人体的心肌细胞受到牵拉，会释放心房利钠肽 (ANP)、脑利钠肽 (BNP) ，作用于利钠肽受体（NPR1）后触发血管舒张来进行自我保护。

增强ANP和BNP介导的信号通路已成为治疗心力衰竭的潜在有效方法。目前主要有两种药物策略：

一种是静脉输注给药人重组利钠肽，比如人重组ANP药物卡培立肽，能够短暂缓解静脉压力，但因ANP和BNP的半衰期较短，患者必须住院完成持续输注治疗；

另一种方法是想方设法减少内源性ANP和BNP在体内的降解，抑制相应降解酶的活性，再与阻断血管收缩的药物联合使用，比如沙库巴曲缬沙坦钠，可以通过口服给药方式治疗慢性心力衰竭，但这种疗法可能受限于患者自身的ANP、BNP表达情况。

此次，围绕ANP和BNP，研究者们为心力衰竭的长效药物治疗给出了新的解法。

尽管通过抗体激活受体的疗法在癌症等疾病的治疗中已被广泛应用，但这类药物在心血管疾病中的使用仍处于早期阶段。

在这项研究中，为确认NPR1作为心力衰竭治疗靶点的合理性，研究者们对6个队列和5个不同种族群体的718386人进行了遗传学分析。结果显示，NPR1功能丧失变异（LOF）与血压升高、心力衰竭生物标志物（NT-proBNP）水平增加和心力衰竭风险增高，而功能增强变异（GOF）反之。

NPR1基因变异与血压、心力衰竭的关联

这些结果确立了NPR1作为治疗靶点的可行性，说明长期激活NPR1对心力衰竭患者有益。

接下来，研究者们使用高通量筛选技术，找到了能够有效激活NPR1的最佳单克隆抗体——REGN5381。

与刚才提到的两种治疗策略相比，REGN5381的独特之处在于，它能够在没有ANP或BNP这些天然配体的情况下，自身直接结合并激活NPR1，使NPR1处于类活性状态，进而激活下游的鸟苷酸环化酶（cGMP）信号通路，经过级联反应诱导血管舒张等缓解心力衰竭；当有ANP或BNP存在时，效果增强。

REGN5381在ANP存在下增强NPR1二聚体的激活；即使没有ANP，REGN5381也能诱导NPR1二聚体构象改变[2]

体外实验和小鼠、比格犬、食蟹猴实验结果显示，皮下注射REGN5381能够对血管产生扩张作用，且这种作用在静脉中比在动脉中更为显著。REGN5381治疗显著增加了cGMP的产生，并且在最高剂量下对小鼠的降压效果可持续28天。当REGN5381与血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂联合使用时，显示出协同作用。

虽然ANP和BNP的典型作用包括利尿和排纳，但动物实验结果指出，REGN5381不会有利尿这种副作用。

于是，研究者们展开了REGN5381的首次临床试验。

他们招募了48名健康成年人，随机分为不同剂量组，接受单次静脉注射REGN5381或安慰剂。在最高剂量（100mg）下，REGN5381治疗组的收缩压下降了6-9mmHg，且这一效果持续72小时。此外，试验结果还表明，REGN5381与心率适度增加、脉压缩小和每搏输出量减少相关，同时伴有尿液中cGMP水平的升高，但不会增加参与者的排尿量。

试验中未发现严重的不良反应，REGN5381总体耐受性良好，常见的不良反应为体位性眩晕、直立性低血压等，但这些反应与剂量无关。