类器官之父最新论文：解决类器官临床应用最大障碍，类器官培养迈入新时代

类器官（Organoid）是能够在体外长期培养、自组装的微型上皮组织模型。2009 年，Hans Clevers 等人使用来自小鼠肠道的成体干细胞培育出首个肠道类器官，开创了类器官研究时代。此后，类器官领域研究成果不断，许多新型类器官和更复杂的类器官不断涌现，为新药研发、精准治疗、再生医学等领域带来了强大工具。

然而，当前的类器官培养严重依赖基质胶（Matrigel），这种提取自小鼠肿瘤的基质成分虽可模拟细胞所需的干细胞微环境，但其同样存在着严重的局限性——化学成分不明确、批次间差异大，含有小鼠蛋白等异源成分。这犹如一个“黑箱”，严重阻碍了类器官在药物筛选、临床建模以及临床移植等领域的转化应用。

2025 年 10 月 28 日，类器官之父 Hans Clevers 教授在 Nature Biotechnology 期刊发表了题为：A single-chain derivative of an integrin-activating antibody potentiates organoid growth in Matrigel and collagen hydrogels 的研究论文。

该研究开发出一种单链激活抗体——scTS2/16，能够高效激活细胞表面的整合素 β1，从而显著提升类器官在基质胶以及成分明确的胶原水凝胶中的生长，这项研究为类器官的标准化、规模化培养，乃至最终的临床应用铺平了道路，标志着类器官培养迈入成分明确、临床适用的新时代。

临床级的基质胶始终未能问世，这成为了类器官技术在药物筛选、疾病建模乃至临床移植等领域应用的最大障碍。

灵感突破：借鉴免疫细胞的“分子开关” 

在这项最新研究中，研究团队将目光投向了细胞与培养基质之间的“沟通桥梁”——整合素（integrin）。这类跨膜蛋白能介导细胞与外部基质之间的相互作用，传导信号，影响细胞存活、增殖和极性。

研究团队从免疫学研究中获得灵感。早在三十年前，科学家就发现一种名为 TS2/16 的抗体能通过变构激活整合素 β1，其极大增强白细胞与血管内皮或细胞外基质的粘附能力。

那么，这种能强化免疫细胞“粘附力”的机制，是否也能用于增强类器官细胞与明确基质之间的“结合力”？

巧思设计：从庞大抗体到精巧单链 

传统的单克隆抗体，分子量大、结构复杂，不利于大规模生产和应用。为了解决这一难题，研究团队对 TS2/16 抗体进行了工程化改造。保留了抗体识别并激活整合素 β1 的关键部分——抗体可变区，将其重链和轻链的可变域通过一段柔性链接肽连接，构建出了单链可变区片段——scTS2/16。 

这种设计带来了巨大优势：scTS2/16 分子量小，易于在大肠杆菌中高效表达，生产成本大幅降低，且更容易实现标准化生产。功能实验证实，scTS2/16 与其原型抗体一样，能有效结合整合素 β1，并激活其下游信号通路。 

效能验证：类器官培养的“超级助推器” 

研究团队在多种培养体系中验证了scTS2/16 的效果，结果令人振奋。 

在传统基质胶中，添加 scTS2/16 能使所有胃肠道类器官的产量提高多达 5 倍。更为重要的是，它极大地提升了单细胞接种的成克隆效率，解决了类器官建系中的一大技术瓶颈。在成分明确的 I 型胶原水凝胶中，scTS2/16 的效应更为惊人，使类器官产量增长了 6-7 倍。

该研究还发现，这种生长促进效应具有普适性。从胃、十二指肠、空肠、回肠到结肠，以及胰腺和肝脏类器官，scTS2/16 均能显著提升其生长效率。

机制解析：如何实现促进培养？

为什么 scTS2/16 能产生如此强大的效果？关键在于它巧妙地“操控”了整合素的功能状态。 

整合素就像细胞的“手”，负责“抓握”细胞外基质。正常情况下，这只“手”可能处于“松弛”状态，抓握力不强。而 scTS2/16 的作用，就如同让这只“手”始终保持“紧握”状态，从而增强了细胞与基质之间的连接。

研究团队通过 CRISPR 基因编辑技术，敲除了负责识别胶原的编码整合素的基因，证实了 scTS2/16 确实是通过特异性增强整合素与胶原的相互作用来发挥功能的。 

应用前景：从实验室迈向临床 

这项研究的突破性不仅在于科学发现，更在于其巨大的转化潜力。

质量可控：胶原蛋白是成分明确、易于标准化生产的基质材料，已有临床级产品。scTS2/16 本身也能在细菌或哺乳动物细胞中稳定生产，符合临床级应用要求。

应用灵活：scTS2/16 不仅能用于 3D 水凝胶培养，还能支持类器官在 2D 平面上的快速扩增，为高通量药物筛选提供了更理想的平台。

移植希望：移植前使用 scTS2/16 预处理类器官，有望增强其体内定植能力。

未来，类器官技术或许能像今天的细胞疗法一样，成为常规医疗手段。而这一切，可能正始于对类器官中细胞“沟通方式”的深刻理解与巧妙利用。这项研究不仅解决了类器官培养的技术瓶颈，更开启了一扇通往个性化再生医学的大门。