《自然·癌症》：打倒KRAS的“救火队长”！科学家发现，SOS1抑制剂可以增强KRAS抑制剂抗癌效果

KRAS基因变异在人类多种癌症类型中拥有很高的出镜率，其中G12C突变在非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）中分别占到13%和3%的比例。

KRAS在不活跃（GDP结合）和活跃（GTP结合）状态之间反复横跳，它的激活突变通常会导致其持续处于GTP结合状态，增强下游信号传导并引发不受控制的细胞生长，驱动肿瘤发生进展。近年来，KRAS^G12C特异性抑制剂如Sotorasib和Adagrasib已经在KRAS^G12C突变型NSCLC中获得加速批准，这些药物通过锁定KRAS^G12C在其非活跃的GDP结合状态，从而抑制RAS-MAPK信号通路，阻断肿瘤细胞的生长和存活。

KRAS^G12C抑制剂登上临床是第一步，紧随而来的是耐药性难题。肿瘤细胞堪比狡兔三窟，即使KRAS被控制住仍有其它方法重新激活RAS-MAPK信号通路，结果导致许多患者出现疾病进展和耐药性。因此，需要有效的联合治疗方法来改善KRAS^G12C抑制剂的疗效。

勃林格殷格翰（BI）公司的Marco H. Hofmann和Venu Thatikonda等人发现，在KRAS^G12C突变驱动的肺癌模型和结直肠癌模型中，靶向调节RAS活性的关键蛋白SOS1的抑制剂BI-3406，能够显著增强KRAS^G12C抑制剂的抗肿瘤效果，这种联合治疗策略能够更全面地抑制RAS-MAPK信号通路，并在一些已经对KRAS^G12C抑制剂产生耐药的模型中重新激活抗肿瘤反应。

论文于近日发表在《自然·癌症》上[1]。

论文首页截图

联合靶向KRAS的上游调节因子、将突变型和野生型RAS保持在GDP结合的非活跃状态，能够在临床前模型中改善KRAS^G12C抑制剂的治疗反应，增强RAS-MAPK通路的阻断效果。基于此，KRAS^G12C抑制剂与SHP2抑制剂（如TNO155）的联合治疗目前正在临床试验中，而与EGFR抑制剂西妥昔单抗的联合使用已在今年六月获得批准用于治疗KRAS^G12C阳性结直肠癌。另一方面，勃林格殷格翰（BI）研究团队还开发了靶向KRAS通路负反馈调节中关键蛋白SOS1的抑制剂BI-3406[2]。

在对KRAS^G12C驱动的NSCLC细胞系进行的高通量药物筛选中，研究团队发现KRAS^G12C抑制剂与179种小分子抑制剂联合使用能显著增强抗增殖效果。其中包括SOS1抑制剂（BI-3406）、SHP2抑制剂（例如TNO155、SHP099）、EGFR抑制剂（例如西妥昔单抗）等阻断KRAS上游信号的药物，也包括作用于KRAS下游信号的药物，如MEK抑制剂（曲美替尼）、PI3K抑制剂（BYL719）。

他们利用另外14种KRAS^G12C驱动的人类细胞系进行体外实验，以及细胞系异种移植和患者异种移植的小鼠模型进行体外实验，证实了联合治疗的抗增殖效果，其中Adagrasib联合BI-3406、TNO155、西妥昔单抗、SHP099显示了强烈的增效作用。

在NSCLC小鼠模型中，单独使用Adagrasib的肿瘤生长抑制率（TGI）在第16天时为83%，表现出早期耐药性；而与BI-3406或TNO155联合治疗的TGI在第16天分别达到106%、104%，肿瘤体积相对基线平均下降18%、13%。在结直肠癌小鼠模型中，Adagrasib单独治疗、与BI-3406联合治疗、与西妥昔单抗联合治疗的TGI在第42天达到108%、119%、121%，平均肿瘤体积下降35%、67.8%、74.4%。

同样，在其他KRAS^G12C驱动的肿瘤小鼠模型中，与BI-3406联合治疗比单独使用Adagrasib诱导的抗肿瘤活性更强，这种效果与Adagrasib联合SHP2抑制剂或西妥昔单抗的治疗效果相似。

联合治疗在非小细胞肺癌和结直肠癌异种移植模型中的疗效

通过在体外和体内实验评估，研究团队发现联合使用这些抑制剂能有效降低KRAS-GTP水平，并抑制KRAS下游的MAPK信号通路活性。体外实验结果显示，Adagrasib治疗能减少GTP结合的KRAS水平，联合治疗则进一步加深了这一效果，并抑制其他RAS异构体的活性上调，表明联合治疗能通过阻断补偿性机制来增强抗肿瘤效果。

在体内的肿瘤模型中，研究团队通过药效动力学生物标记物评估了单药和联合治疗对肿瘤进展的影响。在NSCLC小鼠模型中，Adagrasib联合BI-3406在4小时和48小时后引起了最显著的转录组改变，与细胞生长、存活、表皮间充质转换（EMT）、MYC靶基因以及KRAS活性上调相关的基因表达下调，并且较单药治疗相比诱导了更强的抗增殖作用。结直肠癌小鼠实验结果同样如此。

既往研究提示，即使能够有效抑制肿瘤细胞增殖，如果MAPK通路活性发生反弹，可能导致KRAS^G12C抑制剂的耐药性。于是更深入地分析显示，在NSCLC小鼠模型中，在最后一次服药后48小时，仅在Adagrasib联合BI-3406治疗的肿瘤中观察到MAPK通路活性的持续抑制，而在单独使用Adagrasib或联合TNO155治疗的肿瘤中，则分别观察到显著和部分的MAPK活性反弹。

单一药物或联合治疗对MAPK信号和其他通路的调节

这些结果表明，联合使用Adagrasib和RAS-GTP的抑制剂能有效增强KRAS^G12C靶向治疗的效果和持久性。与单药治疗相比，联合治疗更强地抑制了RAS-MAPK通路，显著提高抗肿瘤效果。

研究团队最后关注了Adagrasib的耐药性，结果显示联合使用BI-3406能够克服其原发性耐药并重新建立肿瘤对药物的敏感性。

他们在结直肠癌小鼠模型中观察到，Adagrasib治疗复发的肿瘤中MRAS和RasGRP1编码基因上调，说明可能与获得性耐药相关。在这些复发肿瘤中，Adagrasib联合BI-3406或TNO155治疗可有效诱导肿瘤退缩，联合西妥昔单抗治疗可诱导肿瘤生长停滞。NSCLC模型中观察到类似结果，Adagrasib与BI-3406联合治疗显示可以进一步下调MAPK通路的活性，且所有治疗均耐受性良好。

对Adagrasib耐药的肿瘤模型对Adagrasib+SOS1抑制剂的组合敏感，机制见图f 

总之，这些发现强调了在KRAS突变驱动的结直肠癌或非小细胞肺癌中采用SOS1抑制剂联合KRAS抑制剂的潜力，这种组合策略有望改善并延长患者的临床反应。