J Hepatol：人类单抗VIR-3434有潜力治疗慢性HBV和HDV感染

慢性乙型肝炎影响着数亿人，是一个普遍的全球性健康问题，目前尚无治愈方法。在一项新的临床前研究中，来自德国感染研究中心、海德堡大学医院、汉堡大学医学中心和美国Vir生物技术公司的研究人员发现一种经过改造的人类单克隆抗体（简称单抗，mAb）具有治疗慢性乙型肝炎和丁型肝炎的潜力。根据他们的研究结果，这种称为VIR-3434的mAb的临床试验正在进行中。相关研究结果于2023年7月15日在线发表在Journal of Hepatology期刊上，论文标题为“Potent broadly neutralizing antibody VIR-3434 controls hepatitis B and D virus infection and reduces HBsAg in humanized mice”。

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染对全球约 3 亿人构成严重威胁，可导致肝病和肝癌。约 4% 的患者长期合并感染丁型肝炎病毒 (HDV)，这加剧了疾病的严重性。目前的治疗方法只能提供有限的治愈率，而且必须无限期地接受治疗。

这些作者为 VIR-3434 的临床前开发提供了支持，VIR-3434 是 Vir 生物技术公司发现的一种mAb，它特异性靶向病毒包膜中的乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)。这项临床前研究展示了在 HBV/HDV 合并感染的小鼠模型中，这种经过改造的人类mAb如何有效地防止病毒传播并减少病毒颗粒和抗原的数量。

一种针对性的方法

这些作者从接种过乙肝疫苗的个体的记忆 B 细胞中分离并筛选出了几种mAb，这些mAb特异性靶向HBsAg的抗原环路中的构象表位（通过HBsAg的三维折叠将远端氨基酸聚集在一起而形成的表位）。他们在海德堡大学医院利用现有最先进的体外感染系统对生成的 30 多种人类mAb进行了测试，其中一种名为 HBC34 的人类mAb 对 HBV 和 HDV 具有强效中和活性。HDV是一种卫星病毒，会劫持 HBV 表面蛋白来感染人类肝细胞。

这种活性已被证明是泛基因型的，从而证实 HBC34 能中和所有已知基因型的 HBV 和 HDV。对 HBC34 mAb 的结构进行修饰以提高药效后，VIR-3434 成为有望用于临床开发的候选 mAb。

图片来自Journal of Hepatology, 2023, doi:10.1016/j.jhep.2023.07.003。

论文共同第一作者兼论文共同通讯作者、Vir 生物技术公司病毒学主任 Florian Lempp 博士解释说，“除了 VIR-3434 强大的中和活性外，我们还设计了 mAb 的 Fc 部分---抗体分子的尾端，它在免疫反应中至关重要---以增加与某些免疫细胞的结合力。VIR-3434有潜力迅速消除血液循环中的病毒颗粒和亚病毒颗粒。”

随后，这些作者在汉堡大学医学中心病毒性肝炎科学家Maura Dandri 教授及其团队开发的人类肝脏嵌合小鼠模型中测试了 VIR-3434 的中和能力。这些小鼠的肝脏中含有原代人类肝细胞---人类中唯一感染 HBV 和 HDV 的细胞类型。体内研究对于证实体外选择的 mAb ---VIR-3434---能够阻断 HBV 感染小鼠和 HBV/HDV 共感染小鼠肝脏中的病毒传播至关重要。

论文共同第一作者 Tassilo Volz 博士解释说，“我们发现，VIR-3434 不仅能在体内高效中和 HBV 和 HDV 感染，而且还能有效降低病毒血症---血液中的病毒数量，以及慢性感染动物体内循环病毒抗原的水平。”

Dandri 教授补充说，“VIR-3434可能为治疗慢性乙型肝炎和丁型肝炎患者提供一种潜在的新选择，并有助于预防这些疾病。这种抗体具有很强的中和特性，而且在临床前感染模型中取得了很好的结果，这可能会给全世界的患者带来希望。”

在临床中测试 VIR-3434

根据这些研究结果，确定 VIR-3434 对人体安全性和有效性的临床研究已经在进行中。这些作者希望，VIR-3434（也正在与其他研究药物进行联合研究）能为防治慢性乙型肝炎和丁型肝炎以及这些病毒的慢性感染所造成的破坏性后果提供一种急需的疗法。

海德堡大学医院的 Stephan Urban 教授强调说，“VIR-3434 的成功分离和表征标志着乙型肝炎和丁型肝炎治疗的一个重要转折点。如果通过临床试验进一步验证，这种 mAb 可为慢性乙型肝炎和丁型肝炎患者提供重要的治疗选择。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Florian A. Lempp et al. Potent broadly neutralizing antibody VIR-3434 controls hepatitis B and D virus infection and reduces HBsAg in humanized mice. Journal of Hepatology, 2023, doi:10.1016/j.jhep.2023.07.003.