Immunity：揭示RNA编辑引导免疫细胞到达组织损伤区域

在一项新的研究中，来自德国海德堡大学、曼海姆医学院和英国纽卡斯尔大学的研究人员通过研究血管疾病成功地破解了免疫细胞转运的新机制。令人惊讶的是，对这一基本免疫防御过程的微调是由血管内皮细胞中的一种RNA编辑系统（ADAR2）完成的。这一知识可能为大量的炎症性疾病开辟新的治疗方法。相关研究结果于2023年4月25日在线发表在Immunity期刊上，论文标题为“The RNA editor ADAR2 promotes immune cell trafficking by enhancing endothelial responses to interleukin-6 during sterile inflammation”。

当我们的身体遭受损伤或病原体感染时，称为细胞因子的化学信号让免疫细胞离开血液，并穿过血管壁到达损伤或感染部位。这种免疫细胞转运的过程对身体的自然防御至关重要。

然而，如果这种过程被长期激活，就会导致慢性组织炎症和器官损伤，这反过来又促进了包括心脏病和癌症在内的慢性炎症性疾病的产生。因此，免疫细胞转运是一个重要参数，可用于调节炎症过程，是治疗多种疾病的药物开发重点。

这些作者以缺血性疾病为例进行了调查。在缺血性疾病期间，我们的身体在受影响组织中经历了缺氧，引发了细胞因子的产生。慢性缺血性心脏病最常见的后果是心力衰竭。

论文共同通讯作者Konstantinos Stellos教授说，“慢性炎症是缺血性心脏疾病的一个重要机制。有过心脏病发作的人有很高的风险发生第二次心脏病发作，出现心力衰竭，或经历其他并发症。如果我们了解在急性心脏病发作后或在慢性缺血性心脏病中，免疫细胞是如何被招募到心脏中的，我们就可以开发新的治疗方法来减少这种风险，即所谓的残余风险。”

图片来自Immunity, 2023, doi:10.1016/j.immuni.2023.03.021。

他们的发现，即一种称为ADAR2（Adenosine Deaminase Acting on RNA-2）的RNA酶在心脏或其他缺血性肌肉组织中协调炎症反应，使得它成为多种炎症疾病的一种有希望的治疗靶标。ADAR2精确地在RNA的特定位置催化RNA中的一个碱基---腺苷（adenosine）---变为另一个碱基：肌苷（inosine），这一过程被称为RNA编辑。

这些作者从单核苷酸分辨率到器官水平确定了RNA编辑控制缺血性疾病中免疫细胞转运的确切机制。

Stellos教授和论文共同通讯作者兼论文第一作者Aikaterini Gatsiou博士解释说，“我们认为，快速开发新疗法的一个重要障碍是基础研究倾向于将科学观察建立在单一层次的分析上。由于我们是多层次的有机体，如果使用人类和鼠类的原代细胞、实验性疾病模型和人类活体组织来探索和测试所有的机制层次，那么发现可作为药物靶标的新途径的努力将是最有效的。这正是我们在设计这项新研究时的想法。这项新研究是在来自不同研究领域的几位专家的帮助下实施的，他们对这项研究做出了重大贡献。”

ADAR2不仅本身可能就是一种治疗靶标，而且它的活性可能被用作基因组编辑技术的一种替代工具。使用CRISPR/Cas9基因剪刀的DNA编辑如今使得科学家们能够特异性修改有机体的DNA来校正疾病。然而，该技术也隐藏着风险，因为它导致了DNA的不可逆变化。

Gatsiou博士说，“使用RNA编辑代表了开发治疗炎症性疾病（如心力衰竭、癌症和自身免疫性疾病）的一种更有前途的方法。RNA编辑并不涉及DNA，它非常有针对性，而且由于RNA的生命期很短，其效果是可逆的，也是剂量可控的。我们的研究为这种努力提供了一个综合框架。”Stellos教授补充说，“有趣的是，几个研究小组正在研究利用人类ADAR酶作为可控的RNA编辑机器。”

考虑到炎症是几种疾病的共同机制，这项新研究的发现可能能够引发许多疾病的治疗变革。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Aikaterini Gatsiou et al.The RNA editor ADAR2 promotes immune cell trafficking by enhancing endothelial responses to interleukin-6 during sterile inflammation. Immunity, 2023, doi:10.1016/j.immuni.2023.03.021.