新洞察！靶向ELFN1-AS1和EZH2的治疗药物在细胞存活和奥沙利铂耐药方面的潜力

结直肠癌(CRC)是全球第三大常见癌症，也是第二大癌症相关死亡原因。根据一项估计，2020年有190万例结直肠癌病例，超过93.5万人死亡。大多数早期结直肠癌患者可以通过手术治愈，但晚期结直肠癌患者确诊时预后较差。

目前，奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙(即FOLFOX方案)被广泛用作晚期结直肠癌的一线化疗方案。然而，由于缺乏有效的预测标记物来确定哪些患者将从此类治疗中受益，因此这种反应并不令人满意。

尽管在过去的几十年里已经取得了显著的进展，但结直肠癌对奥沙利铂耐药的分子机制仍然知之甚少。因此，寻找有效的诊断和治疗结直肠癌的生物标志物和靶点迫在眉睫。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41392-022-00902-6

近日，中南大学的研究者在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“Downregulation of MEIS1 mediated by ELFN1-AS1/EZH2/DNMT3a axis promotes tumorigenesis and oxaliplatin resistance in colorectal cancer”的文章，这项研究强调了以ELFN1-AS1和EZH2为靶点的药物在细胞存活和奥沙利铂耐药方面的潜力，这是基于它们对Meis1表达的控制，值得进一步验证作为一种前瞻性的治疗策略。

奥沙利铂广泛用于结直肠癌(CRC)的一线治疗，但估计有50%的患者最终会因为获得性耐药性而停止治疗。这项研究表明，在结直肠癌中检测到Meis1的表达减弱，并损害了结直肠癌患者的生存。

Meis1通过阻止DNA损伤修复而损害小鼠的CRC细胞存活率和肿瘤生长，并增强了CRC细胞对奥沙利铂的敏感性。从机制上讲，Meis1抑制后的奥沙利铂耐药性严重依赖于FEN1表达的增强。

随后，研究者证实了EZH2-DNMT3a被lncRNA ELFN1-AS1辅助定位Meis1的启动子，从表观遗传上抑制了Meis1的转录。在此基础上，针对Meis1在奥沙利铂耐药中的作用进行了治疗，该结果表明，奥沙利铂与ELFN1AS1 ASO或EZH2抑制剂GSK126联合使用可以显著抑制肿瘤生长并逆转奥沙利铂耐药性。

结直肠癌ELFN1/AS1/EZH2/DNMT3a/Meis1/FEN1轴的主要分子机制模型和药物干预示意图

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综上所述，这项研究阐述了结直肠癌中MEIS1降低的潜在机制及其在奥沙利铂耐药中的作用。Meis1抑制后的奥沙利铂耐药性严重依赖于增强FEN1的表达。MEIS1的表达受损是由EZH_2DNMT3a辅助lncRNA ELFN1-AS1介导的，位于MEIS1的启动子上，从表观遗传上抑制了MEIS1的转录。

Meis1可提高小鼠结直肠癌细胞的活力和肿瘤生长，并通过阻止DNA损伤修复来增强奥沙利铂对结直肠癌细胞退行性变的敏感性。这项研究强调了以ELFN1-AS1或EZH2为靶点的药物在细胞存活和奥沙利铂耐药方面的潜力，这是基于它们对Meis1表达的控制，值得进一步验证作为一种前瞻性的治疗策略。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yimin Li et al. Downregulation of MEIS1 mediated by ELFN1-AS1/EZH2/DNMT3a axis promotes tumorigenesis and oxaliplatin resistance in colorectal cancer. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 30;7(1):87. doi: 10.1038/s41392-022-00902-6.