阿尔茨海默病治疗新势力入局！首款针对中枢的siRNA新药ALN-APP临床1期数据发布，单次给药效果可持续10个月

正在举行的第16届阿尔茨海默病临床试验（CTAD）会议上，Alnylam公司公布了旗下阿尔茨海默病（AD）新药ALN-APP的1期研究期中数据。

ALN-APP是一种针对淀粉样蛋白前体蛋白（APP）基因的短干扰RNA（siRNA）药物，通过鞘内注射给药。该1期研究为一项针对早发性阿尔茨海默病（EOAD）的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。

公布的数据显示，单剂量75mg给药可快速降低患者脑脊液（CSF）中可溶性APPα（sAPPα）和sAPPβ水平，最大幅度分别达84%和90%；ALN-APP药效学活性持久，10个月后sAPPα和sAPPβ降低水平平均为33%和39%。探索性疾病相关生物标志物水平，脑脊液Aβ42和Aβ40水平也大幅度降低，给药2个月后平均减少49%和71%。

除了阿尔茨海默病，该药物也具有治疗脑淀粉样血管病（CAA）的潜力。

作用机制

为了将siRNA有效递送至靶向区域，ALN-APP结合了一种特殊的偶联物2‘-氧-十六烷基（C16）。临床前实验显示，C16-siRNA在整个中枢神经系统以及肺/眼中具有活性，可导致有效和持久的目标基因沉默。

C16-siRNA可实现脑内广泛分布

在临床前实验中，ALN-APP可有效降低CVN转基因小鼠（淀粉样蛋白过度沉积）的APP mRNA和sAPPα，Aβ40沉积和炎症减少，小鼠的行为学缺陷也得到了显著的改善。

1期临床招募对象为MCI或轻度痴呆的EOAD患者，CDR评分为0.5或1，MMSE大于20。主要结局为安全和耐受性，次要结局为脑脊液sAPPα和sAPPβ水平变化。

试验设计

从研究数据来看，ALN-APP安全和耐受性良好，不良事件主要为轻度至中度，未见脑脊液蛋白或白细胞的明显升高。

此前在AAIC大会上公布的数据已经可见患者脑脊液中sAPPα和sAPPβ的剂量依赖性降低，此次公开的期中数据则进一步证实了ALN-APP的持久药效学作用。

值得注意的是，这次公布的数据首次表明了ALN-APP能够降低疾病相关生物标志物Aβ42和Aβ40脑脊液水平，使其成功干预AD和CAA的可能性大增。

如果后续试验中，ALN-APP能够在AD病理学上实现显著的改变，那么竞争激烈的AD新药研发赛道将迎来新的破局者。

参考资料：

[1]https://investors.alnylam.com/press-release?id=27761

[2]Brown KM, Nair JK, Janas MM, Anglero-Rodriguez YI, Dang LTH, Peng H, Theile CS, Castellanos-Rizaldos E, Brown C, Foster D, Kurz J, Allen J, Maganti R, Li J, Matsuda S, Stricos M, Chickering T, Jung M, Wassarman K, Rollins J, Woods L, Kelin A, Guenther DC, Mobley MW, Petrulis J, McDougall R, Racie T, Bombardier J, Cha D, Agarwal S, Johnson L, Jiang Y, Lentini S, Gilbert J, Nguyen T, Chigas S, LeBlanc S, Poreci U, Kasper A, Rogers AB, Chong S, Davis W, Sutherland JE, Castoreno A, Milstein S, Schlegel MK, Zlatev I, Charisse K, Keating M, Manoharan M, Fitzgerald K, Wu JT, Maier MA, Jadhav V. Expanding RNAi therapeutics to extrahepatic tissues with lipophilic conjugates. Nat Biotechnol. 2022 Oct;40(10):1500-1508. doi: 10.1038/s41587-022-01334-x. Epub 2022 Jun 2. PMID: 35654979.

[3]https://www.alzforum.org/therapeutics/aln-app

[4]https://alnylampharmaceuticalsinc.gcs-web.com/static-files/3ad3b870-5936-468d-bb4d-2ef123cdeb12

[5]https://capella.alnylam.com/wp-content/uploads/2023/07/ALN-APP_AAIC_2023.pdf