Nat Cancer：科学家有望开发出一种治疗肝癌的新疗法

包括肝脏内胆管癌和肝细胞癌在内的成人肝脏恶性肿瘤是全球癌症相关死亡的第二大原因,大部分的患者都会接受化疗或免疫疗法，或者两种疗法的组合，同时也并没有特定的生物标志物可以选择。近日，一篇发表在国际杂志Nature Cancer上题为“SULT1A1-dependent sulfonation of alkylators is a lineage-dependent vulnerability of liver cancers”的研究报告中，来自美国国立卫生研究院等机构的科学家们通过研究解开了一种能抵御人类肝癌的潜在新型策略，其或有望帮助研究人员开发新型的抗癌药物；通过对细胞和小鼠进行一系列实验，研究人员发现，肝癌细胞中所产生的特殊酶类或能将一类化合物转化为抗癌药物，并能杀灭动物机体的癌细胞以及减轻疾病程度。

研究人员建议，这种酶类或能成为一种潜在的靶点来帮助开发抵御肝癌或其它类型癌症的新型药物。Matthew Hall博士说道，我们发现了一种特殊分子，其能以一种特殊的方式来杀灭罕见的肝癌细胞，这种分子是我们在筛选能选择性杀灭人类肝癌细胞的化合物分子中筛选出来的，我们花费了大量工作才发现它，而且其能在这些肝癌细胞中被一种酶类进行转化，并产生一种毒性的抗癌药物。

研究者Bardeesy最初对人类胆管癌进行研究，其是一类影响机体胆管的肝癌，主要特征表现为IDH1酶类的突变，于是研究者就想通过研究来发现特殊化合物和药物来有效抵御IDH1的突变，通过进行大量联合研究，研究人员就能快速检测数千种已经获批的药物和实验性抗癌制剂在以IDH1为靶点的情况下杀灭胆管癌细胞的作用效果。于是研究人员发现了多种分子（其中包括YC-1）能杀灭癌细胞，然而，当他们想观察YC-1是如何发挥作用时，他们发现这种化合物或许并不能影响IDH1的突变。

研究人员表示，肝癌细胞能产生一种名为SULT1A1的酶类，该酶能激活YC-1化合物，从而使其对癌细胞培养物和肝癌小鼠模型机体中的肿瘤具有一定的毒性，在利用YC-1治疗的动物模型中，肝脏肿瘤要么生长会减速要么就会发生萎缩，相反，研究人员在携带缺失该酶的癌细胞的动物模型中并未发现利用YC-1治疗后肿瘤发生任何变化。于是研究人员分析了化合物和药物文库中的其它药物筛选结果的数据库，从而将药物的活性与SULT1A1的活性进行匹配，他们还查看了美国国家癌症研究所的一个大型的抗癌化合物数据库，从而来测试其对该酶类活性的其它可能性。

科学家有望开发出一种治疗肝癌的新疗法。

图片来源：Nature Cancer (2023). DOI:10.1038/s43018-023-00523-0

随后研究人员识别出了多种依赖SULT1A1的化合物或许具有一定的杀灭肿瘤的活性，利用计算方法，研究者也预测了其它依赖于SULT1A1的化合物；研究者Hall说道，一旦我们发现SULT1A1能激活YC-1，或许还会陆续出现其它问题，比如还有哪些化合物具有活性并能通过同样的机制来杀灭细胞？我们能否识别出正在开发的其它化合物并阐明其也因SULT1A1的激活而具有一定的活性？答案是肯定的，而且研究人员也发现了与YC-1具有相同作用机制的其它化合物。研究人员认为这些研究发现对于开发新型抗癌药物具有广泛的意义，这些分子或许有望作为一类未被开发的抗癌药物，其依赖于SULT1A1的活性来抵御肿瘤。

研究人员还将YC-1和相似的分子视为能开发对细胞上的重要蛋白质非常有效的化合物的原型，通过修饰这些分子的不同部位或许就能使其对于这种蛋白质更加具有针对性，而创建SULT1A1激活分子的工具包或许会影响很多不同的作用靶点。而诸如这样一个工具包会由数百个已知的分子组成，从理论上来讲，这种工具包会涵盖多种类型的酶类，即硫酸基转移酶（sulfotransferases），其能在机体的不同组织中处于活性；比如，除了SULT1A1外，人类的硫酸基转移酶也会在大脑中处于活跃状态，其能激活工具包中的一个分子子集，这对于开发对脑癌非常特殊的药物非常有用。

研究者表示，我们知道SULT1A1依赖性的药物已经被发现，而本文研究结果也表明，或许还存在其它SULT1A1依赖性的化合物会携带一系列不同的靶点；而识别诸如此类化合物和细胞上的靶点对于开发其它类型的小分子和药物具有非常重要的意义，这并不仅仅是针对一部分癌症类型，而且其有望成为一种治疗其它疾病的新方法。综上，本文研究结果为进行这些制剂的临床前开发奠定了基础，同时研究者指出了利用SULT1A1活性来开发选择性靶向性策略的广泛潜力。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Lei Shi，William Shen,Mindy I. Davis, et al. SULT1A1-dependent sulfonation of alkylators is a lineage-dependent vulnerability of liver cancers, Nature Cancer (2023). DOI:10.1038/s43018-023-00523-0