AD：震惊！血浆Aβ42/Aβ40峰值竟在大脑Aβ沉积前41年就开始下降！

β淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积和磷酸化tau（p-tau）蛋白缠结是阿尔茨海默病（AD）的两个重要病理特征，围绕它们衍生的AD生物标志物有很多种，对重点标志物的纵向变化轨迹的了解不仅可以帮助改善临床试验中入组参与者的筛选和监测，还有助于识别神经退行性改变和认知障碍高风险人群。

虽然AD生物标志物的研究近年来大量增加，但标志物纵向变化的研究是比较有限的。有研究显示，轻度认知障碍（MCI）患者的血浆Aβ42/Aβ40、p-tau181和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）水平相比健康人变化更快[1]，而常染色体显性AD突变携带者的血浆神经丝轻链（NfL）和p-tau181的变化在症状出现前16-17年就开始“偏离正轨”了[2]。

这表明，血浆生物标志物可能在AD的临床前阶段，甚至更早就开始出现变化，不过，目前还不清楚血浆生物标志物的纵向变化与大脑淀粉样蛋白水平的纵向变化的关联有多密切。

最近，Alzheimer’s & Dementia杂志上刊登了美国国家衰老研究所研究团队的最新成果[3]，他们发现，预测大脑中淀粉样蛋白负荷能力最强的血浆生物标志物是p-tau231和Aβ42/Aβ40，还有一个很特别的发现是，血浆Aβ42/Aβ40峰值相对下降在大脑淀粉样蛋白检测阳性前41年就开始出现了！其他标志物，尤其是GFAP的纵向变化比较接近淀粉样蛋白积累的过程。

研究使用了巴尔的摩纵向衰老研究（BLSA）的参与者的淀粉样蛋白PET和血浆生物标志物数据，共有176例参与者有至少两次随访的结果，21%的参与者在研究期间发展为MCI或痴呆症。

在最初的认知正常随访时间点时，与11C-匹兹堡化合物B（PiB，Aβ PET显像剂）PET结果为阴性（PiB-）的参与者相比，PiB+参与者更可能为APOE𝜀4+、有较低的血浆Aβ42/Aβ40，较高的Aβ40、p-tau181、p-tau231、p-tau181/Aβ42、p-tau231/Aβ42、GFAP和NfL水平，并且保持认知正常的可能性较低。

在单变量模型中，对PiB PET结果预测能力最强的标志物是p-tau231/Aβ42、p-tau181/Aβ42和p-tau231，曲线下面积（AUC）为0.76-0.78之间。多变量模型的预测能力略强于单变量模型和基于人口统计学特征的多变量模型，AUC最高可达到0.88，特异性为79%，敏感性为81%。

经过研究人员的计算和分析，这个多变量模型中最重要的两个变量是p-tau231和Aβ42/Aβ40，单独使用它们建立的模型的AUC为0.89。

在预测模型中，最初的认知正常随访时间点时，PiB+参与者有较低的Aβ42/Aβ40，较高的p-tau181/Aβ42、p-tau231/Aβ42和GFAP，PiB+和PiB-两组间的Aβ42/Aβ40纵向变化率存在显著差异（p=0.0073）。

从最初的认知正常随访时间点开始，PiB+和PiB-参与者的血浆标志物水平变化

事后分析显示，PiB+参与者中，Aβ42/Aβ40纵向变化率不显著，但在PiB-参与者中持续下降。这可能意味着，在Aβ沉积前，Aβ42/Aβ40已经开始发生变化。

p-tau181/Aβ42和p-tau231/Aβ42纵向变化率之间的相关性很高（p＜0.001），GFAP和NfL，以及GFAP和皮质分布体积比（cDVR，淀粉样蛋白负荷的计算方法）纵向变化率之间也存在显著相关性（p＜0.001）。

研究人员估计了生物标志物的纵向变化轨迹和进展评分（PS，评估血浆生物标志物和cDVR变化的时间顺序），与他们的预期一致，与认知正常的对照组相比，MCI和痴呆患者最后一次随访和特定参数随时间变化的PS均增加。

血浆标志物随PS的变化趋势

为了了解生物标志物的相对变化顺序，研究人员计算了每个标志物估计变化轨迹的相对百分比变化，以及标志物峰值百分比相对变化的发生时间，结果显示，最早发生变化的是Aβ42/Aβ40，峰值相对下降（每年-1%）早于PiB+结果41年，其余血浆生物标志物的峰值相对变化与PiB+结果之间的时间间隔没有统计学显著性。

总的来说，这项研究的结果揭示了血浆p-tau231和Aβ42/Aβ40作为预测大脑淀粉样蛋白沉积的生物标志物的重要性，以及Aβ42/Aβ40可能在大脑淀粉样蛋白沉积前41年即开始出现偏离正轨地下降。

未来，基于血浆生物标志物的简单、低成本的评估大脑淀粉样蛋白的方法可以应用于临床试验和临床诊断，改变现有格局。