重磅研究! PD-L1促进肝星状细胞向肌成纤维细胞的活化

肝内胆管癌(ICC)是第二大最常见的致命的肝脏恶性肿瘤起源于胆道上皮，但有限的治疗选择。ICC的发展和进展是由癌细胞中的遗传因素和非遗传因素决定的，同时也受肝微环境因素的影响。

肝肿瘤微环境中的肌纤维母细胞主要是通过TGF-β介导的肝星状细胞(HSCs)的活化过程而产生的。阐明星状细胞激活的机制可能会为抑制肝肿瘤微环境和ICC提供新的靶点。虽然活化的星状细胞/肌成纤维细胞是肝脏肿瘤前微环境的主要组成部分，但PD-L1在星状细胞中的作用，特别是在TGF-β介导的星状细胞激活过程中的作用仍未被研究。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110349

近日，美国梅奥诊所胃肠病学和肝脏病学分部的 研究者们在Cell Reports杂志上发表了题为“PD-L1 promotes myofibroblastic activation of hepatic stellate cells by distinct mechanisms selective for TGF-b receptor I versus II”的文章，该研究揭示了肝星状细胞的PD-L1是抑制肝肿瘤微环境和ICC的靶点。

在本研究中为了确定程序性死亡配体1 (programmed death-ligand 1, PD-L1)在HSCs的肌成纤维细胞激活中的作用，研究者通过shRNA或抗PD-L1抗体破坏造血干细胞的PD-L1。研究者发现，PD-L1由HSC细胞产生，通过稳定TGF-β受体I (TβRI)和II (TβRII)激活HSC是必需的。

PD-L1的胞外结构域(氨基酸19-238)将TβRII蛋白靶向质膜并保护其免受溶酶体降解，而PD-L1上的C端260-RLRKGR-265基序则保护TβRI mRNA不被RNA外体复合体降解。另外，研究者还证实了PD-L1是星状细胞表达促肿瘤因子所必需的，通过shRNA或Cre/loxP重组靶向星状细胞PD-L1可以抑制小鼠星状细胞的激活和ICC的生长。

PDL1通过选择转化生长因子-β受体I和II促进肝星状细胞向肌成纤维细胞活化

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110349

综上所述，HSC是PD-L1的来源，HSC PD-L1结合并稳定TβRII蛋白和TβRI mRNA，从而促进TGF -b刺激的HSC向肌纤维母细胞的活化。在体外和小鼠中，靶向PD-L1阻断活化的HSC /肌成纤维细胞产生促肿瘤因子，从而抑制其促肿瘤作用。活化的星状细胞/肌成纤维细胞中的PD-L1是抑制星状细胞激活、肝肿瘤微环境和ICC的可能靶点。(生物谷 Bioon.com)

参考文献

Liankang Sun et al. PD-L1 promotes myofibroblastic activation of hepatic stellate cells by distinct mechanisms selective for TGF-b receptor I versus II. Cell Rep. 2022 Feb 8;38(6):110349. doi: 10.1016/j.celrep.2022.110349.