Redox Biology: DUBS的氧化还原调节及其在癌症治疗中的意义

活性氧(ROS)在癌症中起着双刃剑的作用，低水平的ROS是有益的，但过度积累会导致癌症的进展。癌症中ROS水平的升高会被抗氧化防御系统抵消。活性氧生成和抗氧化系统之间的失衡会改变基因表达和细胞信号，导致癌症进展或死亡。翻译后修饰，如泛素化、磷酸化和SUMO化，通过控制ROS的产生和清除，在维持ROS动态平衡中起着关键作用。

最近的证据表明，脱泛素酶(DUBS)介导的泛素从底物中的去除受ROS的调控。ROS介导的DUB催化半胱氨酸(Cys)氧化导致其可逆失活，已成为调节DUB控制的细胞事件的关键机制。更好地理解DUB对ROS易感的机制，探索如何利用ROS从药理上调节DUB介导的信号通路，可能会为抗癌治疗提供新的见解。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102194

生物体适应于含有大约80%氮和20%氧的大气环境，并已进化为保持氧化剂和抗氧化剂之间的平衡。自由基是在其外壳中具有一个或多个未配对电子的化学物种。自由基主要有两种：来源于氧的活性氧(ROS)和来源于氮和氧的活性氮(RNS)。

在许多癌症类型中，致癌转化通常与氧化还原平衡向高氧化状态转移有关，包括乳腺癌、肝癌、膀胱癌、结肠癌和卵巢癌。在致癌转化细胞中，环境因素和内部因素的结合对细胞ROS水平具有相加作用。较高的活性氧水平会破坏氧化还原平衡和动态平衡，导致各种细胞成分如dna、脂质和蛋白质的严重破坏，这些都与包括癌症在内的许多疾病有关。

翻译后修饰(PTM)起着分子开关的作用，激活或去激活其靶蛋白的分子功能。例如，在细胞信号传递过程中，磷酸基的可逆添加或删除可调节激酶的活性，泛素化在细胞周期的特定时间点标记细胞周期蛋白的破坏。PTM有几种类型，包括磷酸化、乙酰化和甲基化，它们与许多细胞过程有关，包括酶活性的调节、蛋白质的稳定、蛋白质的定位和蛋白质的降解。研究最广泛的PTM是通过泛素化和去泛素化过程中的核心酶将泛素(Ub)从靶蛋白上偶联或移除来调节蛋白质动力学的过程。

泛素-蛋白酶体系统(Ups)调节其底物的蛋白质周转，参与不同的细胞过程，包括细胞周期、dna修复和细胞凋亡。重要的是，已知负责生成ROS的酶也能进行26S蛋白酶体降解。然而，反转ROS产生酶的蛋白质泛素化过程的去泛素化酶(DUBS)的调节也是一个同样重要的过程，但没有得到太多的关注。

活性氧调控的DUBS及其细胞信号在癌症中的作用。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102194

总之，属于半胱氨酸蛋白酶家族的DUB在人类细胞中扮演着“ROS感受器”的角色，其中ROS介导的DUB失活可以作为微调应激激活信号级联的关键机制。然而，这一领域的研究还处于初级阶段，为了充分理解氧化还原疗法中DUBS的含义，必须考虑几个标准。重要的是，作者需要了解氧化应激如何调控DUB活性，特别是揭示DUB对氧化或还原的敏感性程度的结构信息。

其次，有关DUBS定位和组织表达的特定信息可以预测DUB对压力的敏感程度。最后，开发调节DUB功能的变构药物将增加人们保护任何特定DUB免受氧化应激的知识。总体而言，转录学、蛋白质结构分析和生物信息学分析的应用有助于我们理解和揭示基于氧化还原的DUB调控机制。在定义基于半胱氨酸蛋白酶的调控和阐明它们在人类疾病中的作用方面取得越来越多的进展，将为以DUB为导向的治疗提供新的见解。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Apoorvi Tyagi et al. Redox regulation of DUBs and its therapeutic implications in cancer. Redox Biol. 2021 Nov 20; 48: 102194. doi: 10.1016/j.redox.2021.102194.