iScience：通过重新定向癌症药物来阻断机体过度的炎症反应

2021年11月23日 讯 /生物谷BIOON/ --正如我们在COVID-19大流行中看到的那样，严重的感染有时会诱发机体出现过度的炎症反应，其危害甚至超过了感染本身。近日，一篇发表在国际杂志iScience上题为“Zinc-dependent histone deacetylases drive neutrophil extracellular trap formation and potentiate local and systemic inflammation”的研究报告中，来自波士顿儿童医院等机构的科学家们通过研究了一种潜在的方法，其或能通过重新定向或修饰当前的药物来阻断机体过度的炎症反应。相关研究结果或许有望帮助开发一种新型疗法，不仅有望用于COVID-19的治疗，还能治疗其它危及生命的炎性状况，比如败血症和急性呼吸窘迫综合征（ARDS），目前针对这些疾病尚无有效的疗法。

中性粒细胞（黄色）能排除NET（绿色）从而捕捉细菌（紫色），红细胞（橙色）则能陷入NET中。

图片来源：CHDENK/Wikimedia Commons

COVID-19、败血症和ARDS存在一些共同点，即其或许都涉及中性粒细胞胞外诱捕网（NETs，neutrophil extracellular traps），那么什么是NETs呢？其是由DNA和毒性蛋白质所编织的一张网状结构，机体免疫系统的第一道反应细胞—中性粒细胞会喷出NETs来诱捕细菌或病毒，从而就会作为遏制感染的最后尝试，中性粒细胞自身由于失去了DNA，所以就会在该过程中发生死亡。研究者Ivan Zanoni博士说道，NETs或许就是最后一步，如果NETs出现的话，这就表明其它对抗感染的方法或许就会失效，而中性粒细胞所得到的信号就是：给它你的一切。

但制造NETs往往需要一定的代价，如今越来越多的研究证据表明，过多NETs的形成或会导致危险的炎症水平，从而导致血凝块产生，就好像在败血症和严重COVID-19中出现的一样，从而就会导致在严重肺部感染和ARDS中所观察到的直接组织损伤。这篇研究报告中，研究人员提出了一种遏制NETs的新方法，该方法还能阻断潜在的致死性炎性反应。研究者表示，一种名为ricolinostat(一种选择性组蛋白去乙酰化酶6抑制剂)的药物或能干预小鼠和人类以及三种小鼠模型中参与中性粒细胞中NET形成的早期阶段或步骤。

为了形成NETs，中性粒细胞首先就必须释放其自身的DNA，这就需要一种名为组蛋白乙酰化每（HDACs）的特殊酶类，这或许就会帮助打开DNA周围的外包装，即染色质；而药物ricolinostat是一种HDAC抑制剂，其能阻断两类HDACs的功能即I类和IIb类。如果抑制了HDACs的功能，我们就无法打开染色质了。

然而如果染色质无法被打开，中性粒细胞就不会释放其自身的DNA，而NETs自然就不会形成；在研究者所研究的三种小鼠模型中（即病毒性肺炎模型、细菌性肺炎模型和败血症休克模型），药物或能减少NET的形成并抑制机体的炎症水平，这或许就能保护肺炎模型的肺部功能并帮助减少因败血症休克所导致的伤害，从而似乎也能减少血凝块的形成。

图片来源：https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(21)01225-6?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2589004221012256%3Fshowall%3Dtrue

目前研究人员正在利用ricolinostat进行多种癌症和糖尿病周围神经病变的临床试验，由于其已经通过了临床前试验，因此研究者Zanoni等人正在寻找是否能将其纳入到进行严重炎性疾病的临床试验中，研究者Zanoni开发出了ricolinostat的改良版本，其似乎能在阻断NET形成上发挥潜在的作用和希望。

本文的研究工作或许有望立即帮助治疗COVID-19患者，从而减缓其机体的炎症反应并将症状转化为无害的状态，比如轻微的感冒等；研究者Karp表示，抑制NETs或许代表了一种新型的治疗性策略，从而来治疗肺部疾病、诸如风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病、糖尿病和癌症等。研究者补充道，NETs的存在是因为其具有一定的保护作用，因此研究人员必须小心谨慎地阻断具有保护作用的生物学功能，并避免过多抑制机体自身免疫系统的功能。

综上，本文研究结果表明，研究人员揭示了一种新型的基础性步骤，其或能指导NETs的释放，同时研究者还发现，HDAD抑制剂或许能作为一种潜在的治疗性因子，用来保护机体抵御ARDS和败血症的发生。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Valentina Poli，Victor Pui-Yan Ma，Marco Di Gioia, et al.  Zinc-dependent histone deacetylases drive neutrophil extracellular trap formation and potentiate local and systemic inflammation, iScience (2021). DOI:10.1016/j.isci.2021.103256