一种治疗非酒精性脂肪性肝炎的GLP-1/GLP-2受体双激动剂：靶向胃肠轴和微生物组

目前还没有FDA批准的药物来治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，这两种疾病的发病率在全球范围内都在上升。尽管NAFLD/NASH是高度复杂和异质的疾病，但大多数药物治疗管道都集中在单一的机械性靶点上。鉴于肠-肝轴在NAFLD/NASH发病机制中的重要性，作者研究了一种长效胰高血糖素样肽-1和GLP-2受体双激动剂对NAFLD/NASH小鼠的治疗作用。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34773257/

随着全球肥胖和糖尿病患病率的增加，从1988年到2016年，美国非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病率从20%上升到32%，而慢性乙型肝炎和丙型肝炎以及与酒精相关的肝病保持稳定或显著下降。

随着非酒精性脂肪肝发病率的增加，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)也会增加，NASH是一种进行性疾病，以肝脏脂肪变性、肝细胞损伤、炎症和/或纤维化为特征。NASH的临床和经济负担是巨大的，预计还会上升。虽然NASH可以发展为肝硬化和最终的肝细胞癌，但大多数NASH患者都患有心血管和代谢性疾病，导致发病率和死亡率增加。尽管对健康有重大影响，但目前还没有食品和药物管理局(FDA)批准的治疗这些疾病的方法。

由于NAFLD/NASH是一个肝脏病理的连续体，其潜在的机制是复杂和不同的。胰岛素抵抗促使外周脂肪组织新生的肝脏脂肪生成和脂解，随后将游离脂肪酸输送到肝脏。累积的有毒脂类引发的未折叠蛋白反应或氧化应激会进一步损伤肝细胞，包括炎症和凋亡。包括免疫细胞、内皮细胞和肝星状细胞在内的非肝细胞相互作用，并与肝细胞相互作用，在脂肪性肝炎合并纤维化的进展过程中发挥重要作用。

到目前为止，尽管NASH的性质和发病机制复杂，但大多数的NASH 2期和3期药物治疗临床试验都集中在单一的机制靶点上。在人体临床试验中，几种单一靶点的药物未能显著改善肝脏组织学，这表明需要联合治疗。NAFLD/NASH是一种多系统性疾病，影响周围其他器官并受其影响。NAFLD患者易出现肠道通透性损害，这也可促进脂肪性肝炎和纤维化的进展。

GLP1/2-Fc对NASH影响的综述

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34773257/

胰高血糖素样肽-2(GLP-2)是一种由肠道L细胞分泌的激素，可通过改善粘膜完整性和诱导肠上皮细胞再生来降低肠道通透性。GLP-2还通过维持肠道粘膜免疫屏障和肠外活动(包括肝脏再生)发挥抗炎作用。另一种胰岛素激素，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)被修饰以延长其半衰期，GLP-1类似物通过调节胰岛素的分泌功能和食欲显示出强大的降糖和减肥作用。

虽然利拉鲁肽显著改善了NASH患者的肝脏脂肪变性，但对炎症或纤维化的疗效微乎其微，这表明仅通过减肥的间接作用是不够的。考虑到肠-肝轴在NASH发病机制中的重要性，GLP-2和GLP-1联合治疗可能是一个有效的选择。作者开发了一种GLP-1和GLP-2受体的长效双激动剂(GLP-1/2激动剂；GLP1/2-Fc)，以阐明其作用机制，并评价其在体外和NASH小鼠体内的药理活性。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Eun Ran Kim et al. A GLP-1/GLP-2 receptor dual agonist to treat non-alcoholic steatohepatitis: targeting the gut-liver axis and microbiome. Hepatology. 2021 Nov 12. doi: 10.1002/hep.32235.