Hepatology:OTUB1通过抑制TRAF6-ASK1信号通路减轻非酒精性脂肪变性

非酒精性脂肪肝

来源：本站原创 2021-10-19 14:39

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)被认为是代谢综合征的肝脏表现，包括胰岛素抵抗(IR)、肥胖和高脂血症。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的进行性阶段，伴有严重的肝脂肪变性、肝细胞死亡、炎症和纤维化。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)被认为是代谢综合征的肝脏表现，包括胰岛素抵抗(IR)、肥胖和高脂血症。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的进行性阶段，伴有严重的肝脂肪变性、肝细胞死亡、炎症和纤维化。目前，尚未批准专门为 NASH 量身定制的药物干预措施。卵巢肿瘤(OTU)结构域，泛素醛结合1 (ubiquitin aldehyde binding 1, OTUB1)，是去泛素酶(dub)的创始成员，调控多种代谢相关信号通路。然而，OTUB1在NASH中的作用尚不明确。OTUB1是NASH的关键抑制因子，可抑制TRAF6的多聚泛素化和减弱TRAF6介导的ASK1激活。靶向OTUB1-TRAF6-ASK1轴可能是一种有前景的新型NASH治疗策略。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34591986/

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 的临床特征是存在可见的脂滴，范围从单纯性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，随着纤维化程度的增加导致肝硬化。据估计，NAFLD的患病率为25%，并在全球持续上升。这种急剧增加带来了不断累积的经济负担，导致肝硬化和终末期肝癌患者数量不断增加。NASH是NAFLD的一个进行性阶段，目前尚无治疗药物被批准用于此病。治疗仍然是减轻体重和改善胰岛素抵抗 (IR)，通常通过多模式方法。考虑到NASH的快速进展和重大的临床问题，进一步研究NASH的分子机制是迫切需要的。

NAFLD 自然病程的潜在机制是复杂且多因素的。由于遗传和环境因素的共同作用以及肠道、脂肪组织、肝脏和胰腺之间的相关变化，多重打击模型考虑了更广泛的代谢阻滞。这些与多种危险分子相关的因素，如肥胖、IR、2型糖尿病(T2DM)和高脂血症，已被证实会促进肝脏损伤。在这种情况下，全面了解 NASH 至关重要。越来越多的研究证明，包括 Akt/FoxO2、PPAR-γ、Nrf2、IRS-、AMPK、mTOR 和表观遗传通路在内的几种信号通路与肝脏疾病的发病机制有关。根据目前NASH的病理生理机制，迫切需要代谢和肝内治疗靶点。

去泛素化酶Otubain 1 (OTUB1)是去泛素化酶(dub)卵巢肿瘤(OTU)结构域家族的创始成员。OTU 结构域表征了更大的预测半胱氨酸蛋白酶超家族，该超家族具有催化三联体，通常包括天冬氨酸、半胱氨酸和组氨酸残基。研究发现，OTUB1既可以直接从靶蛋白上切割泛素链，又可以通过阻断特定泛素结合酶(E2s)的功能间接抑制泛素化。越来越多的研究表明，OTUB1调节多种代谢相关的信号分子，包括MAPK、mTORC1、FOXM1、p53和AKT，促进肿瘤细胞的生存、增殖、侵袭和治疗耐药。然而，OTUB1在肝脏脂肪变性特别是NASH中的作用尚不清楚。

在本研究中，作者发现OTUB1表达在NASH发展过程中显著降低。通过体外和体内的功能获得和功能丧失研究，作者证明了OTUB1在NASH中的保护作用。值得注意的是，OTUB1通过调节肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)介导的凋亡信号调节激酶1(ASK1)信号级联来抑制NASH的进展。综上所述，该研究结果表明OTUB1是NASH潜在的治疗靶点。