Molecular Cancer: m6A调节因子在小细胞肺癌中的作用:分子特征、免疫肿瘤学特征和临床相关性

小细胞肺癌

来源：本站原创 2021-10-09 13:09

肺癌仍然是世界上最常见、最致命的癌症。小细胞肺癌(SCLC)是最致命的肺癌，约占肺癌总病例的15%。

肺癌仍然是世界上最常见、最致命的癌症。小细胞肺癌(SCLC)是最致命的肺癌，约占肺癌总病例的15%。SCLC是一种侵袭性高级别神经内分泌肿瘤，以倍增时间短、生长迅速和早期转移扩散为特征。大多数SCLC患者迅速产生耐药性，他们的5年生存率很低(5 - 6%)，即使是在标准化疗初始反应良好的情况下。在小细胞肺癌的常规化疗中加入免疫检查点抑制剂是有希望的；然而，它们的绝对长期收益是中等的。需要阐明SCLC广泛转移和复发的复杂机制，以扩大化疗和免疫治疗对更多患者的持久益处。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-021-01408-5

m6A是真核RNA中最丰富和最普遍的RNA修饰，是肿瘤生物学的重要组成部分。M6A修饰与其他表观遗传修饰相似，是一个受甲基转移酶、RNA结合蛋白和去甲基化酶调控的动态可逆过程。越来越多的证据强烈表明，m6A修饰是肿瘤转移、复发和治疗耐药的一个新的决定性因素，特别是抗pd -1/PD-L1单药耐药。多种表观遗传异常已被证实与SCLC的癌表型和侵袭性密切相关。然而，作为最常见的RNA表观遗传修饰，m6A从未被认为与SCLC进展有关。

这是对m6A调控因子的首次描述，包括其分子特征、免疫肿瘤学特征和临床相关性。该数据强调了m6A调节因子在肿瘤发病机制和肿瘤免疫微环境(TIME)形成中的重要性，并为制定针对SCLC患者m6A修饰的治疗策略奠定了合理的基础和支撑。

作者策划了30个m6A监管者的目录，包括11个writers，两个erasers和17个readers。在110例SCLC样本中检测30例m6A调控因子的体细胞突变。28个样本出现m6A调控因子突变，突变频率为25.5。在所有调控因子中，reader的突变频率相对较高，FMR1的突变频率最高。相比之下，没有erasers显示出突变。作者还注意到metttl3和YTHDC2以及IGF2BP2和YTHDC2之间同时发生突变。然后，作者从癌症细胞系百科全书中研究了这些调控因子在53个SCLC细胞系中的拷贝数变异。

由于m6A调控因子的基因改变在SCLC中很常见，作者应该确定这些改变是否影响表达模式。通过主成分分析评估m6A调节因子在正常肺和SCLC样本中的表达全景，发现其分布模式有显著差异。几乎所有的writers和readers在sclc中显著上调; 然而，erasers表达趋于下降，表明SCLC与丰富的m6A修饰有关。IGF2BP3在多种实体肿瘤中显著升高，本研究首次将这一现象扩展到SCLC。结合CNV结果和m6A调控子的表达模式，作者推测CNV的改变可能是m6A调控子表达紊乱的原因之一。