Science子刊：中美科学家揭示肝脏移植受者更容易感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌之谜

2021年10月9日讯/生物谷BIOON/---几十年来，肝脏移植受者在接受救命手术后莫名其妙地容易受到耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA）的感染，但这种风险背后的分子机制一直极其令人困惑。

在寻找这种令人烦恼的、有时是致命的MRSA易感性的核心罪魁祸首时，来自中国上海交通大学、同济大学、厦门大学、中国科学院上海生命科学研究院、美国天普大学、杜兰大学和韦恩州立大学的研究人员在一项新的研究中找到了答案。他们的发现对全球都有影响，因为MRSA感染风险在全世界的肝移植病人中都有记录。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Reduced pannexin 1–IL-33 axis function in donor livers increases risk of MRSA infection in liver transplant recipients”。

接受各种器官移植的患者必须服用免疫抑制药物以防止排斥反应，这种治疗也使他们容易受到感染。但是，当医生和科学家们为一个完整的医学之谜寻找答案时，他们很快发现，服用免疫抑制药物并不能完全解释全世界肝脏移植患者容易感染MRSA的原因。这一结论似乎不合逻辑。

MRSA是世界上最大的耐药性威胁之一，能够挫败多种抗生素的作用。此外，MRSA是一个值得注意的院内感染的原因，经常困扰着全球各地医院的患者。然而，肝脏移植患者中的这种问题尤其令人困扰。根据世界卫生组织（WHO）的数据，大约23%的肝脏移植患者会出现MRSA感染。在这些患者中，估计有21%的人在移植后30天内因MRSA感染而死亡。

这些作者发现这种问题并不是肝脏移植受者生物学上的错误造成的。他们发现，问题存在于供者的“健康肝脏”。他们表示，一些供者器官总是---令人惊讶地---让产生一种特定蛋白的基因较低地表达，而这种蛋白的缺乏解释了肝脏移植后对MRSA感染的易感性增加。上海交通大学附属第一人民医院普通外科的Hao Li博士声称，“我们发现，供者肝脏中pannexin 1（PANX1）低表达的遗传易感性与人类肝脏移植受者的MRSA感染有关。”

PANX1基因导致了PANX1通道蛋白的产生，该蛋白在许多哺乳动物组织中普遍存在。PANX1在2000年首次被描述为一个膜内在蛋白家族的一部分。除了PANX1之外，这个膜内在蛋白家族还有另外两个成员：PANX2和PANX3。

虽然PANX1主要参与以三磷酸腺苷（ATP）的形式向组织释放能量，但根据加拿大西安大略大学的Silvia Penuela博士及其同事们之前的研究，它还有许多其他作用。他们将PANX1描述为具有一系列广泛的功能，并特别提到它在释放“找到我（find-me）”信号以清除凋亡细胞中的关键作用。

此外，Penuela和她的合作者们强调，PANX1的功能是多样化的。该通道蛋白与调节血管张力的钙波传播有关，也参与了粘膜纤毛清除肺部碎片。该蛋白显然在味蕾功能中起作用，并已被证明在称为胶质瘤的脑癌中起着肿瘤抑制作用。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA），图片来自Wikimedia Commons。

然而，PANX1通道蛋白可能是有害的：据Penuela的说法，它们在缺血或癫痫条件下促进细胞死亡和癫痫发作，甚至促进HIV-1病毒感染。鉴于这种通道蛋白的黑暗面，PANX1可能是肝脏移植后无法解释的MRSA易感性的嫌疑人，这并不奇怪。

对于这项新的研究来说，对MRSA易感性的解释部分来自实验室科学，部分来自手术经验，部分来自传染病侦查。总的来说，这项研究有助于解释为何MRSA感染似乎对肝脏移植受者产生了不成比例的影响。

为了了解其中的原因，这些作者分析了64份移植供者肝脏样本的基因表达模式。他们发现，接受PANX1基因活性较低的肝脏移植的患者发生MRSA感染的风险更高。

针对PANX1和Il-33基因敲除小鼠（作为肝脏移植研究的模型）的实验显示，供者肝脏中PANX1蛋白的缺乏会阻碍免疫刺激分子IL-33的释放。这反过来又降低了免疫细胞的招募，并使小鼠容易受到MRSA的定植。

Li写道，“我们发现肝脏中PANX1表达的减少导致肝细胞释放的ATP减少，这进一步减少了P2X2的激活，其中P2X2是一种激活ATP的P2X受体。P2X2功能的降低进一步减少了NLRP3介导的IL-33释放，从而减少了肝脏对巨噬细胞和中性粒细胞的招募。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Hao Li et al. Reduced pannexin 1–IL-33 axis function in donor livers increases risk of MRSA infection in liver transplant recipients. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.aaz6169.