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近期科学家们在干细胞疗法研究上取得的重要成果!

  1. HIV
  2. 干细胞疗法
  3. 癌症
  4. 肌肉萎缩
  5. 脂联素

来源:本站原创 2021-09-26 16:33

干细胞是一类具有自我更新和分化潜能的细胞,是肿瘤、移植和心血管疾病及其他恶性疾病研究或治疗的重要手段。近年来,干细胞疗法已经成为全球生命科学前沿最重视的研究领域之一,本文中,小编就对近期科学家们在干细胞疗法研究领域取得的重要研究成果整理,分享给大家!图片来源:JCI Insight, 2021, doi:10.1172/jci.insight.149033。

干细胞是一类具有自我更新和分化潜能的细胞,是肿瘤、移植和心血管疾病及其他恶性疾病研究或治疗的重要手段。近年来,干细胞疗法已经成为全球生命科学前沿最重视的研究领域之一,本文中,小编就对近期科学家们在干细胞疗法研究领域取得的重要研究成果整理,分享给大家!

图片来源:JCI Insight, 2021, doi:10.1172/jci.insight.149033。

【1】JCI Insight:新研究为利用间充质干细胞疗法根除HIV提供了路线图

doi:10.1172/jci.insight.149033

猴免疫缺陷病毒(SIV)是非人灵长类动物中的人类免疫缺陷病毒(HIV)的等价物。在一项突破性的研究中,来自美国加州大学戴维斯分校的研究人员发现了一种特殊的干细胞---间充质干细胞(mesenchymal stem/stromal cell, MSC)---可以减少导致获得性免疫缺乏综合征(AIDS,俗称艾滋病)的病毒数量,提高身体的抗病毒免疫力,修复和恢复受到SIV破坏的肠道淋巴滤泡。相关研究结果发表在2021年6月22日的JCI Insight期刊上,论文标题为“Gut germinal center regeneration and enhanced antiviral immunity by mesenchymal stem/stromal cells in SIV infection”。

这项研究揭示了MSC增强身体对SIV病毒的免疫反应的机制。它还为开发多管齐下的HIV根除策略提供了一个路线图。

论文通讯作者Satya Dandekar说,“HIV感染中的免疫功能受损和不完全的免疫恢复给根除HIV带来了障碍。我们的目标是制定策略,提高对这种病毒的免疫力,并赋予宿主免疫系统根除它的能力。我们试图修复、再生和恢复被病毒感染破坏的淋巴滤泡。”

肠道中的淋巴组织是病毒复制和建立病毒库的早期场所。Dandekar及其团队先前已发现HIV感染会导致肠道粘膜T细胞的严重缺失,并破坏了肠道上皮屏障,导致肠漏(leaky gut)。Dandekar说,“淋巴滤泡是有组织的结构,在那里通过产生针对这种病毒的抗体反应对病原体发起长期免疫攻击。这些重要的区域在HIV感染后很早就出现了功能障碍。”

【2】Cell Stem Cell:干细胞疗法揭示心脏紊乱机制

doi:10.1016/j.stem.2020.12.016

在最近一项研究中,宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的科学家发现了先天性扩张型心肌病(DCM)的分子机制。DCM是已知由称为LMNA的基因的遗传突变引起的多种先天性疾病之一。 LMNA基因在大多数细胞类型中都具有活性,研究人员还不了解为什么LMNA突变会影响诸如心脏等特定器官,同时又不影响其他大多数器官和组织。

近日,发表在国际杂志Cell Stem Cell上的这项研究中,宾夕法尼亚大学的科学家们使用干细胞技术来培养人心肌细胞,该细胞中含有导致LMNA突变的DCM。他们发现,这些突变严重破坏了心肌细胞核中DNA的结构组织,但没有破坏其他两种研究的细胞类型,从而导致非心肌基因的异常激活。

研究者Rajan Jain博士说:“我们现在开始理解为什么LMNA突变的患者为何具有组织受限疾病,例如DCM,即使该基因在大多数细胞类型中都有表达。”研究共同资深作者Kiran Musunuru表示:“按照这些思路开展的进一步工作应使我们能够预测LMNA突变在个别患者中的表现方式,最终我们也许可以干预药物以纠正这些突变导致的基因组混乱。

【3】Cell:科学家有望利用干细胞疗法成功纠正颅缝早闭症小鼠模型的颅骨和大脑功能 有望转化到人类临床应用中

doi:10.1016/j.cell.2020.11.037

近日,一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中,来自美国国立卫生研究院等机构的科学家们通过研究成功利用干细胞使得部分颅骨实现再生,从而就有望修正颅缝早闭(craniosynostosis)幼年小鼠的颅骨形状,并逆转其学习和记忆的缺陷。据美国CDC数据显示,在每2500名新生儿中就有1名新生儿会受到颅缝早闭的影响,目前唯一的治疗方法就是在出生后一年内进行复杂的手术,但颅骨缺陷通常会在后期复发,本文研究结果有望帮助开发出更加有效且侵入性较小的疗法来治疗颅缝早闭。

研究者Lillian Shum表示,本文研究是一项非常关键的研究,其证明了颅缝早闭动物模型机体大脑的结构再生和功能性恢复机制;相关研究结果有望转化为治疗人类颅缝早闭的潜在疗法。健康的婴儿出生时就携带有“缝合”结构(sutures),其实一种能填充颅骨之间空间的弹性组织,在生命的最初几年里,随着大脑的快速生长,这种缝合结构能促进头骨扩张;而在颅缝早闭症中,一条或多条缝合结构会过早地进入骨骼,从而导致颅骨板之间的缝隙闭合,并引发颅骨异常生长;由此所导致的颅骨内压力增加可能会增加大脑中的物理变化,从而引发思考和学习问题。

研究者Yang Chai博士说道,目前科学家们并未阐明颅骨的改变与大脑认知缺陷发生之间的关联,为此我们就想知道是否通过恢复“缝合”结构就能改善携带关键基因突变的小鼠大脑的神经认知功能,这种基因突变会诱发小鼠和人类发生颅缝早闭。这种名为TWIST1的基因被认为在机体发育过程中对“缝合”结构的形成至关重要。在人类机体中,该基因的突变会诱发塞-科二氏综合征(Saethre-Chotzen syndrome),这种遗传性疾病的主要特征为颅缝早闭何其它骨骼发育异常。

MSC在重症COVID-19患者中的作用机制

图片来源:https://doi.org/10.1038/s41392-021-00754-6

【4】STTT:间充质干细胞治疗重症COVID-19

doi:10.1038/s41392-021-00754-6

由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)引起的冠状病毒病2019 (COVID-19)给卫生当局带来了全球公共负担。虽然COVID-19的病毒学特征和发病机制已基本阐明,但目前尚无具体的治疗措施。在严重情况下,急性SARS-CoV-2感染会导致免疫紊乱,并损害适应性和先天性免疫反应。

间充质干细胞(MSCs)在免疫调节和再生中发挥作用,作为一种治疗选择可能调节过度激活的炎症反应,促进肺损伤的恢复。自新冠肺炎大流行爆发以来,开展了一系列msc治疗临床试验。结果表明,MSC治疗不仅能显著减轻肺损伤,而且在安全性和良好的免疫耐受性的前提下促进患者康复。在此,作者总结了MSC治疗COVID-19的最新进展,并强调了该领域的挑战。

截至2021年7月6日,由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引起的2019冠状病毒病(COVID-19)已感染1.84亿患者,造成398万多人死亡,且人数持续增加。SARS- cov -2会引起一系列临床表现,从轻微或中度呼吸道症状到严重急性呼吸道综合征(SARS)和死亡。急性SARS- cov -2感染患者通常表现出与SARS、中东呼吸综合征和流感患者相似的一系列症状。宿主的先天免疫和适应性免疫,特别是对SARS-CoV-2的特异性适应性免疫,是控制病毒感染的关键。

过度炎症和细胞因子风暴被认为是导致器官损伤的主要原因,导致严重COVID-19的进展。因此,除了对COVID-19病例进行直接抗病毒治疗和辅助氧疗外,免疫调节治疗策略有可能预防疾病进展,拯救COVID-19患者,特别是重症和危重症患者。COVID-19的免疫治疗方法有多种,包括糖皮质激素治疗、恢复期血浆治疗和抗白细胞介素(IL-6)受体抗体治疗。然而,其副作用和不同的治疗效果需要进一步研究,以确定替代免疫调节方案的安全性和有效性。

【5】Mol Ther:脂联素增强间充质干细胞治疗心力衰竭的潜力

doi:10.1016/j.ymthe.2020.06.026

间充质干细胞(MSC)有潜力分化为一系列不同的细胞类型,包括骨细胞、脂肪细胞和肌肉细胞。但是,它们刺激受损组织修复的能力引起了全球科学家们的兴趣,而且MSC在治疗心脏病、肝硬化和糖尿病等疾病方面显示出治疗效果。然而,尽管一些临床试验取得了成功,但是科学家们仍难以解释MSC疗法有时会产生的不同结果。

在一项新的研究中,来自日本大阪大学和京都大学的研究人员研究了MSC疗法的治疗结果不一致的可能原因,发现这可能要归咎于宿主因子,而不仅仅是MSC本身。相关研究结果于2020年7月10日在线发表在Molecular Therapy期刊上,论文标题为“Adiponectin Stimulates Exosome Release to Enhance Mesenchymal Stem-Cell-Driven Therapy of Heart Failure in Mice”。

论文第一作者、大阪大学的Yuto Nakamura解释道,“我们近期报道,作为脂肪细胞分泌的一种在肌肉再生中起着重要作用的有益激素,脂联素(adiponectin)结合细胞表面上的T-钙黏蛋白(T-cadherin)。考虑到T-钙黏蛋白在MSC表面上大量存在,我们研究了在一种心力衰竭模型中,脂联素是否参与MSC的再生活性。”

脂联素在血液中的浓度很高,已被证实能刺激外泌体(exosome)的产生,其中外泌体是小型膜包围囊泡,可携带蛋白、脂质和DNA在细胞之间转移。有趣的是,干细胞分泌的外泌体携带刺激受体细胞修复的信号。这些研究人员首先在基于细胞培养的系统中测量外泌体的产生,证实了脂联素数量的增加会导致MSC产生的外泌体丰度相应增加,而这依赖于T-钙黏蛋白的表达。

【6】Stem Cell Res & Ther:诱导多能干细胞在治疗人类罕见肌肉萎缩症上或能展现出一定的治疗效益

doi:10.1186/s13287-021-02514-3

间充质干细胞(MSCs,Mesenchymal stromal cells)能通过多种分泌因子(包括6型胶原蛋白,COL6)作为骨骼肌平衡的支持性细胞来发挥作用,COL6A1、COL6A2和COL6A3基因的多个突变会导致Ullrich型先天性肌营养不良(Ullrich congenital muscular dystrophy,UCMD)。据报道,在人类USMD患者和USMD模型小鼠的肌肉活检样本中,骨骼肌再生能力的不足是一个特征性的表征,然而,目前研究人员并不清楚COL6依赖性缺失发生和发展的机制如何。

肌肉萎缩症是一种先天性的家族疾病,其会导致肌肉组织进行性的丧失,该疾病在整个家族个体机体中的严重程度各不相同,对于很多患者而言几乎没有治疗方法;近日,一篇发表在国际杂志Stem Cell Research & Therapy上题为“Collagen-VI supplementation by cell transplantation improves muscle regeneration in Ullrich congenital muscular dystrophy model mice”的研究报告中,来自日本京都大学等机构的科学家们通过研究揭示了利用基于诱导多能干细胞(ipsCs)的疗法治疗USMD小鼠的益处;研究者发现,移植后代细胞能够分泌胶原蛋白VI,从而就能刺激机体缺失的肌肉组织再生。

USMD是一种罕见的进行性肌肉萎缩症,患者往往在生命早期就会表现出一定的症状,在青春期时很少有患者在没有帮助的情况下行走,目前并没有治疗性药物,患者主要是通过康复治疗来进行管理。研究者Nana Takenaka-Ninagawa表示,所有UCMD患者病例都是因COL6A1-3基因的突变所致,目前我们正在研究通过细胞疗法来补充胶原蛋白VI从而作为一种治疗性手段,COL6A1-3基因负责编码胶原蛋白VI,后者是机体骨骼肌肉稳定的一种重要分子。如今研究人员已经发现,间充质干细胞的移植对于UCMD小鼠模型的肌肉细胞有治疗效益,事实上,间充质干细胞对各种疾病都有治疗作用,至少在短期内是这样的。目前研究人员并不清楚是否这种效益归因于胶原蛋白VI的补充,或者这些效果能持续多长时间。因此,研究人员准备了一些由诱导多能干细胞制成的间充质干细胞,这些细胞包括携带正常COL6A1-3基因的细胞、COL6A1基因被敲除的细胞以及COL6A1基因突变并不产生健康水平胶原蛋白VI的UCMD患者机体的细胞;随后研究人员将这些细胞注射到存在UCMD症状的小鼠体内。

【7】Lancet Oncol:初步临床试验表明利用神经干细胞递送溶瘤病毒有望治疗恶性胶质瘤

doi:10.1016/S1470-2045(21)00245-X

恶性胶质瘤是成人中最常见的原发性脑肿瘤,目前没有有效的治疗方案,平均生存期为14至21个月。胶质瘤细胞是出了名的耐药性和难治性,突出了对创新和有效疗法的关键需求,这些疗法应当比化疗和放疗等传统疗法的不良副作用更少。在一项新的1期临床研究中,来自美国西北大学医学院的研究人员开发的一种新型疗法改善了新诊断的恶性胶质瘤患者的无进展生存期和总生存期。相关研究结果近期发表在Lancet Oncology期刊上,论文标题为“Neural stem cell delivery of an oncolytic adenovirus in newly diagnosed malignant glioma: a first-in-human, phase 1, dose-escalation trial”。

在这项研究中,这些作者评估了这种名为NSC-CRAd-S-pk7的新型疗法对新诊断的恶性胶质瘤患者的安全性。NSC-CRAd-S-pk7是一种由神经干细胞或中枢神经系统的祖细胞递送的溶瘤腺病毒,它能穿过血脑屏障向癌细胞传递治疗性分子。论文通讯作者、西北大学医学院神经外科教授Maciej Lesniak 博士说,“这是第一项测试神经干细胞递送工程化腺病毒的人体临床试验。此外,它在神经肿瘤学和病毒治疗临床试验中是与众不同的,因为它纳入新诊断的胶质瘤患者,而未纳入复发性胶质瘤患者。”

这些作者说,在这方面,溶瘤病毒是一种很有前途的治疗方法,因为它们靶向攻击癌细胞,同时放过正常细胞并激发身体的免疫反应。此外,向肿瘤部位递送药物也是一个挑战,因为血脑屏障使大多数化疗药物无法到达大脑。论文第一作者、Lesniak实验室博士后研究员Jawad Fares博士说,“我们的创新方法是利用干细胞作为递送病毒的穿梭机,试图解决这个问题。神经干细胞往往在数小时内到达受伤区域、中风区域或脑肿瘤,因此它们能以漂亮的均匀传播方式散布溶瘤病毒。”

图片来源:Cell Reports, 2021, doi:10.1016/j.celrep.2021.109022。

【8】Cell子刊:移植源自人干细胞的视锥细胞有望恢复视力

doi:10.1016/j.celrep.2021.109022

在一项新的研究中,来自英国、美国和澳大利亚的研究人员发现他们利用源自人类干细胞的视网膜感光细胞(称为视锥细胞),恢复了晚期视网膜变性小鼠的视力。他们如今正在设计一项临床试验,以测试将健康的视锥细胞移植到年龄相关性黄斑变性患者身上是否会改善他们的视力。相关研究结果近期发表在Cell Reports期刊上,论文标题为“Restoration of visual function in advanced disease after transplantation of purified human pluripotent stem cell-derived cone photoreceptors”。

其他研究已将源自干细胞的视网膜细胞移植到黄斑变性患者身上,但是这项在小鼠身上开展的最新研究移植了视锥细胞,而不是视网膜色素上皮细胞。这些作者指出,他们之所以关注视锥细胞,是因为它们对人类的视觉最为重要。这些作者对比了视锥细胞和视杆细胞(另一种视网膜感光细胞)的作用:前者让人们能够识别颜色,辨别他人的脸,并在明亮的房间里看东西,后者在昏暗的光线下起作用,有助于周边视觉。视杆细胞退化的人可能会出现隧道视觉(视野变得狭小的一种状况),而视锥细胞退化的人可能会完全失明。

与视锥细胞退化有关的最常见眼病是黄斑变性。如果人们活到足够大的年龄,那么他们会有某种形式的黄斑变性。眼科医生有时可以减缓这种疾病的发展,但迄今为止还不能逆转视觉衰退。这些作者想知道,分化成视锥细胞的干细胞是否能在一定程度上恢复视锥细胞不活跃的小鼠的视力。他们开发了两种人视锥细胞变体:一种来自胚胎干细胞,功能和外观正常;另一种是对照型,外观正常,但不能对光线作出反应。这些对照视锥细胞来自一名40岁的色盲(achromatopsia)患者的外周血,其中色盲会导致部分或完全丧失色视觉。

【9】Stem Cell Rep:基于诱导多能干细胞的疫苗策略或有望产生强大的抗胰腺癌潜能

doi:10.1016/j.stemcr.2021.04.004

胰腺导管腺癌(PDAC)是美国癌症相关死亡的第四大原因,在过去几十年里PDAC患者的5年生存率一直处于个位数的水平;截止到目前为止,手术依然是治疗这种疾病最有效的方法;然而,仅有大约10%的患者能够在早期阶段被诊断出来,从而及时接受手术来移除肿瘤。尽管科学家们在免疫检查点抑制剂研究领域取得了一定的成功,但PDAC仍然对这些药物制剂具有一定的耐受性,这就使得这类癌症因其间质促纤维增生、缺乏效应T细胞及较低的突变负担而成为了一种难治性的癌症。

诱导多能干细胞(ipsCs)和癌症拥有细胞的相似性和转录组特性;日前,一篇发表在国际杂志Stem Cell Reports上题为“Antitumor effects of ipsC-based cancer vaccine in pancreatic cancer”的研究报告中,来自斯坦福大学等机构的科学家们通过研究深入探究了使用诱导多能干细胞中的非突变肿瘤相关蛋白质来作为开发PDAC疫苗基础的可能性。我们都知道,适应性免疫系统能够识别并对非突变肿瘤相关的抗原(TAAs)产生反应,FDA批准的名为Provenge的治疗性癌症疫苗就能作为一种基于TAA的疫苗;研究人员指出,诱导多能干细胞和癌细胞共享着基因表达谱,对iPSC细胞系和癌细胞系的RNA测序数据进行聚类分析后,研究者发现其二者共享着上调基因,这种被称为ipsC-癌症特征性基因的特殊基因能被多潜能细胞群高度表达,但在体细胞组织中仅会轻微或根本不表达。

研究者表示,基于iPSC的癌症疫苗能诱导小鼠机体出现iPSC特异性的抗肿瘤T细胞反应,而iPSCs和癌细胞之间的共享蛋白则包含能诱导抗肿瘤免疫力的非突变TAAs,然而,研究人员并不清楚是否基于ipsC的癌症疫苗能诱导肿瘤 中出现有效的抗肿瘤免疫力,比如携带较低突变负担的PDAC。这篇研究报告中,研究人员开发了一种新型策略来训练小鼠机体的免疫系统从而识别癌细胞,该研究基于科学家们的近期研究成果,即诱导多能干细胞能产生一大类与特定类型胰腺癌有重叠的抗原,而这些相似之处或许能产生潜在的临床效益。

【10】Nature子刊:我国科学家揭示干细胞衍生性外泌体修复缺血性肌肉损伤机制

doi:10.1038/s41392-021-00520-8

在一项新的研究中,来自中国苏州大学、广州医科大学、阜外医院、中山大学和吉林大学第二医院的研究人员利用RNA测序(RNAseq)比较了缺血的肌肉和正常肌肉的mRNA表达。RNAseq显示Rb1(retinoblastoma-1)、NLRP3炎性体、IL-1β和IL-18的mRNA水平增加,这一点在qRT-PCR实验中得到证实。这些发现也通过Western blot和ELISA在蛋白水平上得到了验证。对这些上调的基因进行基因本体分析,揭示了缺血肌肉中与炎症反应途径和NLRP3炎性体相关的生物学过程,从而证实炎症相关信号通路参与缺血诱导的肌肉损伤;为了验证RNAseq数据,这些作者还进行了蛋白测序。热图(heat map)和Spearman相关分析显示,缺血肌肉中Rb1、NLRP3、IL-1β和IL-18存在良好的蛋白-mRNA相关性。

Rb1蛋白是一种已知的肿瘤抑制蛋白,Rb1的失活会促进骨骼肌细胞的增殖,但是Rb1在缺血性肌肉损伤中的作用仍然未知。为了解决这个问题,这些作者构建出肌肉特异性Rb1基因敲除(Rb1-mKO)小鼠。在缺血性后肢损伤后,Rb1-mKO小鼠的血流恢复比对照组小鼠快。在损伤后28天时,Rb1-mKO小鼠的后肢握力、耐力以及骨骼肌与体重的比值也较高。这些结果表明,Rb1基因的丢失可以促进损伤后的骨骼肌修复。此外,Rb1-mKO小鼠肌肉中NLRP3和Caspase-1的蛋白表达以及IL-1β和IL-18的血浆水平均低于对照组小鼠,这表明Rb1基因的缺失导致NLRP3信号通路受到抑制。为了证实这些发现,他们通过用脂多糖(LPS)和ATP刺激C2C12成肌细胞(myoblast),建立了炎性体激活的体外模型。敲降Rb1(Rb1-siRNA)增强了细胞增殖,降低了NLRP3和Caspase-1的激活,并降低了IL-1β和IL-18的水平。(生物谷Bioon.com)

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