Nature：两类神经元的起源机制或能揭示大脑中所出现的特定细胞多样性

2021年9月26日 讯 /生物谷BIOON/ --在我们的大脑中生活着无数的细胞类型，其支持着复杂的人类思维，即从我们制造记忆和决策的能力，到嗅觉、味觉、运动和交流能力，目前科学家们尚没有完全理解这种关键的细胞多样性是如何随着大脑的生长和发育而发生的。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Genetic and epigenetic coordination of cortical interneuron development”的研究报告中，来自MIT等机构的科学家们通过研究揭示了大脑皮层中的两种关键的细胞类型是如何从小鼠机体单一的祖细胞产生了，文章中，研究人员发现，特殊的遗传和分子因素或能促进两类中间神经元发育为不同身份的细胞，相关研究结果或为研究大脑中细胞多样性的出现提供了一种模型。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03933-1

由于多种神经发育和精神性疾病会影响不同的细胞类型，包括中间神经元，研究者表示，本文研究或能帮助科学家们更好地理解这些障碍是如何发生的，同时研究人员所开发的新方法也能帮助他们研究疾病相关的基因突变对大脑中多种类型细胞所产生的影响。研究者Fishell说道，神经科学研究的部分未来将是创造出我们能用来纠正非常特殊细胞类型活性的工具，而实现开发这些工具的一个重要步骤就是在本文研究中所做的，获取关于单一细胞类型更为详细的信息。中间神经元是专门为与中枢神经系统中的神经元细胞，其在形状、连接性和功能上要比大脑前部的任何其它类型细胞都更加度氧化；其中两种最突出的中间神经元就是小白蛋白（PV）和生长抑素（SST）阳性细胞，在成年人机体中，这些细胞没有比这更不同的多了。

尽管两者都是抑制性细胞，能阻断或减缓神经活性发射，但这两种细胞会以不同的方式来发挥作用；PV细胞能发挥否定权的角色，完全停止信号，而SST细胞则会对神经元之间的通讯进行微调，并允许一些信号通过，同时抑制其它信号。基于此前研究结果，研究者指出，PV和SST细胞来自于相同的细胞类型，为了确定到底是哪种因素可能影响细胞分化的方式和时间，研究人员利用RNA测序技术结合一种名为转座酶可接触染色质的测序技术（ATAC测序）来分析上述两种细胞类型；ATAC测序揭示了染色质的哪些部分能被细胞中的蛋白质制造机器所接触；当将这些研究数据集合在一起时，其就会构成一种丰富的数据来源，并为研究基因调节建立惊人的计算模型。

利用这些数据，研究人员绘制出了相应的图谱来揭示分子调节子（比如DNA、RNA和蛋白质等）如何实现相互连接从而控制小鼠机体PV和SST细胞中的基因表达，随后他们对这些基因调节网络进行了计算建模。研究者Fishell表示，我们非常有幸能够与利用这种复杂的数据的科学家们开展合作，如今我们非常高兴在本文中看到了生物学从实验科学过渡到一个背后有真正理论的领域的早期阶段。

胚胎scRNA-seq样本的质量控制和有丝分裂与有丝分裂后的区别。

图片来源：Allaway, K.C., et al. Nature (2021). doi：10.1038/s41586-021-03933-1

通过比较出生前后不同时间点的基因调控网络，研究小组发现，当这两类中间神经元迁移在早期发育过程中停止迁移并在大脑皮层中定植时，其就会产生“分歧”，此外，能帮助调节基因活性的转录因子在两种细胞类型中都存在，但所发挥的作用或许不同，这或许就能指挥两种细胞类型的发育；研究者指出，染色质的结构能通过控制转录因子进入DNA来调节基因表达的方式，在维持细胞最终的命运方面发挥着重要作用。利用研究者所开发的计算机模型，他们就能预测特定基因对细胞类型发育的影响效应；尤其是，他们发现，在严重自闭症形式中所发生突变的Mef2c基因或许在PV和SST细胞中都参与了染色质的“雕刻”，但对于PV细胞尤其重要；当研究人员在实验室的细胞中失活了Mef2c基因后，他们证实了所开发的模型能准确预测SST和PV细胞中受Mef2c基因所调节的80%的分子靶点。

研究者Fishell说道，这种新型模型的准确性表明，他们所开发的方法能在进行实验前快速预测基因突变对其它细胞类型所产生的影响，有了这一证据，研究人员最终或许就能开发出新型工具来靶向作用特定细胞类型中的基因表达，并恢复可能在特定的神经发育或精神疾病中发生故障的细胞的正常活性；下一步，研究人员将会继续深入研究理解除了转录因子外的其它蛋白（比如染色质修饰子）如何影响不同细胞中的基因表达。

在10年的时间里，研究人员使用令人难以置信的强大计算工具以及强大的DNA和RNA研究来在细胞水平上模拟影响大脑功能的方式；而这或许是研究的一项“圣杯”，目前研究人员尚未做到这一点，但其确实在预测基因缺失影响大脑功能上迈出了很大的一步。综上，本文研究中，研究人员所开发的方法提供了一种框架，来帮助研究人员分析细胞多样性的出现，以及量化并预测候选基因对细胞类型特异性发育的影响。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Allaway, K.C., Gabitto, M.I., Wapinski, O. et al. Genetic and epigenetic coordination of cortical interneuron development. Nature (2021). doi：10.1038/s41586-021-03933-1