Smad4诱导的反义长链非编码RNA BRE-AS敲低可促进颗粒细胞凋亡

 反义长非编码rna (as - lncrna)是lncrna的一个子类，其转录方向与蛋白编码基因重叠，参与多种生理和病理过程。然而，它们在女性生殖过程中的作用仍然是未知的。基于之前的RNA测序数据，作者鉴定出28个as - lncrna在猪卵泡闭锁的启动中起重要作用，其中brea - as在早期闭锁卵泡中表达上调最为显著。

在本研究中，功能获得和功能丧失试验表明，brea - as诱导GCs的早期凋亡。机制上，BRE- as通过与抗凋亡因子BRE的pre-mRNA转录本直接相互作用，以顺式方式抑制BRE的表达，从而增加GC的凋亡。值得注意的是，作者还发现brea - as在smad4沉默的gc中上调。SMAD4可抑制brea - as的表达，并可抑制brea - as介导的胃癌细胞凋亡。总之，作者不仅发现了一种新的与GC早期凋亡和卵泡闭锁启动相关的ASlncRNA，而且还描述了一种新的调控途径，SMAD4/BRE- as /BRE，协调GC功能和女性生育能力。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.05.006.

长链非编码RNA (Long noncoding RNAs, lncRNAs)是一种具有200多个核苷酸的RNA转录本，不具有蛋白质编码潜能，其在细胞增殖、发育、分化、凋亡和自噬等多种细胞过程中发挥作用。根据lncrna的基因组位置以及与染色体上的蛋白质编码基因的关系，将其分为内含子、基因间、意义、双向和反义。反义lncRNAs (AS-lncRNAs)转录自定义良好的转录单位的反义链，主要是蛋白质编码基因。由于aslncrna可以形成双链RNA (dsRNA)，因此aslncrna可以通过多种机制调控蛋白编码基因的意义转录，包括干扰剪接和翻译、影响RNA稳定性、诱导RNA编辑等。

新的证据表明，as - lncrna参与了各种生物学过程，如X染色体失活、肌肉萎缩、干细胞多能性、神经信号转导、免疫反应、昼夜时钟功能，甚至肿瘤发生。最近，少数报道表明as - lncrna参与女性生殖。在人类卵丘细胞中，HAS2-AS1 抑制导致 GC 迁移和 HAS2 表达减少，HAS2 表达是卵丘扩张和排卵的标志物。此外，一些as - lncrna的失调会导致卵巢功能障碍和卵巢子宫内膜异位症或多囊卵巢综合征等疾病。

哺乳动物的卵泡发生是一个复杂的过程，它始于胎儿时期原始卵泡池的建立，只有两种最终结果:要么成熟排卵，要么闭锁退行。后者是大多数卵泡的最终命运。卵泡闭锁由胃癌细胞凋亡引起，卵母细胞凋亡也影响卵泡闭锁。越来越多的证据表明，卵泡闭锁和GC凋亡都受到许多因素的调节，如促性腺激素、类固醇激素、细胞因子和非编码rna，包括microRNAs (miRNAs)、lncRNAs和环状rna (circRNAs)。然而，as - lncrna在滤泡闭锁和GC凋亡中的作用尚不清楚。在本研究中，作者旨在鉴定与卵泡闭锁启动相关的aslncrna。此外，作者还研究了早期闭锁卵泡中AS-lncRNA上调最显著的BRE-AS诱导卵泡闭锁启动的机制，试图了解早期闭锁卵泡中BRE-AS高表达的机制。

SMAD4/BRE- as /BRE通路调控GC凋亡的模型

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.05.006

该研究首次明确了as - lncrna与卵泡闭锁启动的关系。作者发现BRE-AS通过诱导GCs的早期凋亡来启动滤泡闭锁。此外，BRE- as通过与BRE pre-mRNA转录本形成RNA-RNA双链抑制宿主BRE表达，促进GC凋亡。此外，作者还发现SMAD4是BRE- as的转录抑制因子，并描述了一种新的调节卵泡闭锁和GC凋亡的途径，即SMAD4/BRE- as /BRE途径。总的来说，该发现为卵泡闭锁和女性生育能力的表观遗传机制提供了新的见解。AS-lncRNA brea有望成为一种新的靶向非激素类药物，用于卵泡闭锁等卵巢疾病的分子治疗。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Wang Yao et al. SMAD4-induced knockdown of the antisense long noncoding RNA BRE-AS contributes to granulosa cell apoptosis. Mol Ther Nucleic Acids 2021 May 14;25:251-263. doi: 10.1016/j.omtn.2021.05.006.