Science子刊：中美科学家揭示PADI4和HIF-1促进肿瘤血管形成机制

2021年9月21日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学医学院、中国西安交通大学第一附属医院和杭州医学院附属人民医院的研究人员以人类癌症细胞和小鼠为研究对象，发现一对蛋白质协同工作，建立起向肿瘤输送氧气和营养物的供应线，使肿瘤得以生存和生长。相关研究结果发表在2021年8月27日的Science Advances期刊上，论文标题为“Histone citrullination by PADI4 is required for HIF-dependent transcriptional responses to hypoxia and tumor vascularization”。论文通讯作者为约翰霍普金斯大学医学院的Gregg Semenza博士和西安交通大学第一附属医院的Qingguang Liu博士。

这对蛋白质组合，即PADI4和HIF-1，在通常在快速生长的肿瘤中发现的低氧条件下增强了它们的活性，从而允许肿瘤建立新的血管，为癌症的生长提供能量。这一发现为开发干扰血管形成的抗癌疗法提供了新途径。

Semenza说，“这一发现使我们有机会找到组合使用靶向这些途径的现有或新的药物来治疗癌症并防止耐药性。”

Semenza因发现HIF-1（hypoxia-inducible factor 1, 低氧诱导因子1）如何控制细胞适应低氧水平的能力而分享了2019年诺贝尔生理学或医学奖。他的实验室和其他人已经发现，HIF-1在低氧条件下激活了5000多个基因。然而，目前还不清楚HIF-1是如何准确地开启这些基因来刺激血管生长的。

在细胞内，DNA是带负电的，这使它能够与称为组蛋白的带正电的蛋白质相互作用。当DNA没有被使用时，它就像一个线轴一样缠绕在组蛋白上。Semenza说，具体而言，PADI4会引发一种反应，使组蛋白失去其正电荷，从而使DNA得以解开。

PADI4促进乳腺癌和肝细胞癌肿瘤生长和血管化。图片来自Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abe3771。

为了探索HIF-1和PADI4之间的伙伴关系，这些作者研究了在实验室中培养的人类乳腺癌细胞和肝癌细胞。他们首先干扰了这些癌细胞产生PADI4的能力，然后将它们暴露在低氧条件下24小时。通过分析这些癌细胞内的基因活性，他们发现，在HIF-1因低氧而开启的1300个基因中，有87%的基因在缺乏PADI4蛋白的细胞中没有开启。

这些作者随后将这些癌细胞注射到小鼠的乳腺组织中，并跟踪肿瘤的生长。与由PADI4水平正常的细胞形成的肿瘤相比，没有PADI4的肿瘤要小五倍，形成的血管要少五倍。这表明，在活的有机体中，移除PADI4会损害肿瘤的生长能力。

这些作者说，这些在小鼠身上取得的发现使他们能够将针对人类癌症的研究联系起来，在人类癌症中，患者原发性肿瘤活检中较高的HIF-1活性与较高的死亡率相关。Semenza说，“我们对癌症的细胞生态系统了解得越多，我们就越有机会控制它。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yufeng Wang et al. Histone citrullination by PADI4 is required for HIF-dependent transcriptional responses to hypoxia and tumor vascularization. Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abe3771.