Cancer letter: 胰腺癌吉西他滨耐药的肿瘤微环境与代谢重构

胰腺导管腺癌(PDAC)是一种手术切除率很低、患者预后较差的实体恶性肿瘤。因此，以吉西他滨(GEM)为基础的化疗仍是PDAC最重要的治疗选择之一。然而，GEM单一疗法或GEM联合化疗在改善晚期PDAC患者生存方面的疗效非常有限，这主要是由于GEM耐药所致。GEM抗性的机制复杂且不清楚。肿瘤微环境(TME)中广泛致密的纤维基质是PDAC的重要特征。

越来越多的证据表明，这种纤维化的TME不仅积极参与PDAC的生长和扩散，而且有助于诱导GEM耐药。代谢重塑减少PDAC中的GEM转运和合成。本文综述了细胞外基质(ECM)、免疫细胞和代谢重塑在诱导GEM耐药中的主要细胞和分子机制，强调了靶向TME作为克服GEM耐药的重要策略的前景，并为PDAC的化疗增敏和改善总体预后提供了新的精确干预措施。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2021.08.029

胰腺癌是人类最致命的实体恶性肿瘤，约90%的病例与胰腺导管腺癌(PDAC)有关。尽管PDAC治疗技术不断改进，但在过去的40年里，存活率的提高是有限的，5年存活率仍然低于9%。目前，手术切除是治疗PDAC的唯一可能方法。然而，由于早期缺乏明确的临床症状或体征，诊断极为困难，仅有15-20%的患者有手术切除的指征。

因此，对于边缘可切除、晚期或转移性PDAC，全身化疗(包括新辅助治疗)是最重要或唯一的治疗选择。虽然改良的FOLFIRINOX方案(奥沙利铂、亚叶酸钙、伊立替康和5-氟尿嘧啶)已被证实优于吉西他滨(GEM)治疗PDAC，但其较高的毒性限制了其应用。因此，GEM单药治疗或联合治疗仍然是目前PDAC化疗的基石。

作为脱氧胞苷的核苷类似物，GEM进入PDAC细胞后经历了一系列精确的磷酸化过程。其衍生物并入DNA链并终止DNA复制，最终导致细胞死亡。然而，胰腺癌对GEM治疗的总体有效率不到20%。吉西他滨耐药是影响化疗疗效的重要因素之一，导致患者预后不良。因此，克服GEM耐药性是PDAC治疗的关键挑战。

在pdac中，已经提出了不同的gem抗性机制，包括gem运输或代谢的中断，以及特定的基因或信号通路的改变。然而，其潜在的分子机制仍未完全清楚。与其他恶性肿瘤的特点相比，广泛致密的纤维基质是PDAC的重要特征。PDAC细胞周围的增生结缔组织约占肿瘤体积的90%，严重扭曲胰腺组织结构。增生性结缔组织主要由基质细胞成分和细胞外基质(Ecm)组成，它们与pdac细胞共同构成肿瘤微环境(Tme)。

利用GEM治疗PDAC的机制

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2021.08.029

以PDAC结缔组织广泛增生为特征的TME不仅促进肿瘤的增殖和转移，而且在诱导GEM耐药中起关键作用。TME组分与PDAC细胞之间的信号和代谢串扰在诱导GEM抗性过程中促进TME重塑。不幸的是，大多数针对tme相关分子通路的治疗并没有取得令人满意的效果。主要原因包括PDAC及其TME的异质性、TME组分可能的双向作用、缺乏有效的选择性抑制剂、替代补偿途径的快速上调以及代谢重排。此外，目前的大多数数据来自体外实验模型；在临床前研究中，3D培养模型在完全再现PDAC细胞和TME之间的复杂生物学行为方面存在挑战。

因此，在体外培养或体内动物模型中的临床前研究结果应该非常谨慎地解释。要提高GEM化疗的疗效，改善PDAC的整体预后，上述原因应是今后需要重点解决的问题。值得注意的是，深入研究GEM对TME代谢重构的影响有望指导多靶点联合治疗，最终可能改变PDAC患者未来的治疗模式。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Zongting Gu et al. Tumor microenvironment and metabolic remodeling in gemcitabine-based chemoresistance of pancreatic cancer. Cancer Lett. 2021 Aug 27; 521: 98-108. doi: 10.1016/j.canlet.2021.08.029.