Neuron：揭示microRNA的微小改变诱发肌萎缩性脊髓侧索硬化症的分子机制

2021年8月31日 讯 /生物谷BIOON/ --众所周知，平衡的microRNA（miRNA）表达水平的破坏会导致人类神经病变，然而，目前研究人员并不清楚改变体内miRNA的丰度（并不是其二元增益或损失）对基因调节和表型所产生的影响效应；当人们想到基因和疾病之间的关联时，常常会设想一些像电灯开关一样工作的东西，当基因正常时，携带该基因的个体并不会患上疾病，如果该基因发生了突变，则一个开关就会被打开，随后就会产生响应的效应。

计算机辅助重建技术揭示了mi-218（右侧）的缺失如何导致神经肌肉突触的中断并导致呼吸所需的

肌肉发生瘫痪。

图片来源：Neal Amin

但事情并不总是那么简单，与疾病相关的基因通常有不同程度的开启或关闭，而在这些情况下，就存在一个临界点，即只有在临界阈值附近出现一个递增的生理性变化，则一个人就会从没有症状进展到疾病严重阶段。近日，一篇发表在国际杂志Neuron上题为“A hidden threshold in motor neuron gene networks for survival revealed by modulation of miR-218 dose”的研究报告中，来自索尔克研究所等机构的科学家们通过研究深入研究并阐明了肌萎缩性脊髓侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）和其它神经性和精神疾病发生的潜在原因，相关研究结果同样适用于涉及基因表达水平改变的多种疾病，比如癌症。

研究者Samuel Pfaff表示，这日益成为ALS研究的一个新的有趣的方向，如今我们的研究揭示了神经元内部所发生的基因调节到底是怎样的，尽管我们的实验是在小鼠机体中完成的，但这些研究发现或许也同样适用于人类。研究人员在患者机体中发现了少数与ALS相关的基因，ALS是一种会导致机体瘫痪的运动神经元疾病，这些基因的共同点是，其与miRNA的制造有关，这些调节性分子就好像制动器一样，能够减少蛋白质的产生；在该研究的第一部分，研究人员对此前所分析的ALS患者机体的miRNA的水平进行了系统性的回顾，结果发现，在所有研究中，相同的miRNA—miR-218在ALS患者机体中一直表现为水平较低，但并未完全消失；研究者决定深入研究为何特定水平的miR-218对运动神经元正常发挥工作如此重要。

通过对ALS小鼠模型进行研究，研究人员设计出了一种新型策略能以控制的方式来降低miR-218的水平，从而研究其对运动神经元控制肌肉功能的影响；研究者发现，在正常水平的36%和7%之间存在一个阈值，其或会导致机体肌肉瘫痪和死亡；而高于36%时，神经肌肉的接头就是正常且健康的；但低于7%的话，神经肌肉缺陷就是致命性的。事实证明，miR-218能调节大约300个不同基因的功能，其中很多编码蛋白质的基因都与运动神经元如何生长轴突并向肌肉发送信号有关；一旦miR-218的水平下降到36%以下，这些神经元向肌肉发出信号的方式就会急剧下降，随后研究人员在实验室中利用先进的工具确定了miR-218如何影响多种基因的表达。

图片来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0896627321005729

研究者Amin说道，分子miR-218并不是一个简答的开关，而是像一个由300名音乐家共同演奏的管弦乐队指挥；其不是逐渐告诉所有演奏者同一调低其乐器的音量，而是告诉一些音乐家可以更安静的演奏，而另一些则完全停止。其对基因功能的控制要比研究人员此前所了解的要动态和复杂地多。研究人员表示，能够在动物模型中研究这种微调机制或能帮助他们深入研究降低基因表达的遗传突变如何让患者会面临大脑疾病的风险；最终或许有望帮助开发治疗多种疾病的新型疗法，本文研究结果不仅对ALS的研究意义重大， 而且还对神经系统的其它疾病也有影响，包括精神分裂症等，其与microRNAs表达水平的改变有关。

研究者认为，这些过程或许发生在与其它与基因和衰老相关的疾病中，包括癌症等，而拥有一种新方法来创造遗传疾病如何开始以及如何发展的动物模型，或许能帮助深入理解疾病背后潜在的机制。本文研究结果表明，miRNA能在不同的表达水平上支配不同的基因网络输出，并且miRNA依赖性的表型会在特定的剂量范围内出现，因为其基础基因网络会隐藏调节拐点。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Neal D.Amin，Gokhan Senturk，Giancarlo Costaguta, et al. A hidden threshold in motor neuron gene networks for survival revealed by modulation of miR-218 dose, Neuron (2021). DOI:10.1016/j.neuron.2021.07.028