CANCER IMMUNOL IMMUN：irAEs导致停止治疗的非小细胞肺癌患者的临床结局
来源：本站原创 2021-09-01 00:24
近期Marco Russano教授及其团队针对晚期肺癌患者PD-1/PD-L1抑制剂药物的相关应用开展了研究，旨在评估ICIs的疗效和晚期NSCLC患者的生存结果，受试者因严重的irAEs而在一或两次给药后永久停止免疫治疗。
2021年6月26号 讯/生物谷BIOON/ 近年来，免疫疗法极大地改变了肺癌的治疗模式。免疫检查点抑制剂(ICIs)显著改善无靶向驱动基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的临床结局。PD-1/PD-L1(程序性死亡-1/程序性死亡配体1)检查点抑制剂，比如Pembrolizumab, Nivolumab和Atezolizumab，目前已经作为晚期转移性肺癌患者的一线治疗和/或后续联合化疗治疗方案。
免疫治疗可能会发生特殊的炎症副作用，即免疫相关不良事件(irAEs)有关。irAEs的范围很广，在某种程度上类似于自身免疫性疾病。它们可能涉及身体的每个系统器官，但最常受影响的部位是皮肤、内分泌系统和胃肠道。肺部、肝脏、肾脏、肌肉骨骼和神经系统也可能会受到影响。总的来说，据报道单药PD-1/PD-L1抑制剂应用的情况下irAEs（任何级别）的发生率高达30%至40%。
尽管irAEs背后的确切病理生理学仍不清楚，但它可能与免疫系统的激活以及随后免疫稳态的丧失和致耐受性机制有关。因此，irAEs被证实是增加抗肿瘤免疫反应和免疫治疗临床益处的替代预测因子。然而，严重的irAEs导致治疗中断(LTD)可能在任何时候发生，即使是在单次给药后。目前还不清楚对严重中毒的患者进行低剂量免疫治疗是否能长期维持疗效，起到改善预后的效果。
近期Marco Russano教授及其团队针对晚期肺癌患者PD-1/PD-L1抑制剂药物的相关应用开展了研究，旨在评估ICIs的疗效和晚期NSCLC患者的生存结果，受试者因严重的irAEs而在一或两次给药后永久停止免疫治疗。
LTD队列包括2015年11月至2019年6月期间在意大利13家机构肿瘤内科的确诊IV期NSCLC患者，都以单药PD-1/PD-L1检查点抑制剂作为一线或后续一线治疗。对照队列包括2014年6月至2020年3月期间在意大利13家机构的肿瘤内科的确诊IV期NSCLC患者，都以单药PD-1/PD-L1检查点抑制剂作为一线或后续治疗，并且目前用PD-1/PD-L1检查点抑制剂作为维持治疗。。总的来说，6个中心包括了两个队列中的患者。研究终点为客观缓解率(ORR)、无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)。在临床实践中对患者进行影像学评估，频率为8-12周，放射科医师基于RECIST标准(v 1.1)评估受试者疾病进展情况。ORR的定义是客观反应(完全或部分反应)为免疫治疗最佳反应的患者的百分比。无进展生存期（PFS）定义为从治疗开始到疾病进展或死亡(以最先发生者为准)的时间。OS定义为从开始治疗到死亡的时间。
随机匹配后PFS (A)和OS (B) Kaplan-Meier曲线
用描述性统计方法统计患者基线特征，用卡方检验比较两组患者的基线特征，采用Kaplan Meier法估算中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，按反向Kaplan-Meier法计算中位随访时间。在随机病例对照匹配后，将两个队列的临床结果与单变量分析进行比较。Logistic回归用于ORR（客观缓解率）的单变量分析。使用Cox比例风险回归估计疾病进展和死亡的风险比(HR)。
随机配对后，对照组24例患者与LTD组患者完美配对。在对照组匹配的患者中，ORR为30.4%，中位PFS为20.7个月，中位OS未达到(15个失序患者)。LTD队列显示出现疾病缓解的概率无显著性提高。相反，LTD患者的疾病进展风险显著升高，而死亡风险不显著升高。研究结果提示13例患者在1次用药后停用ICI,11例患者在2次用药后停用ICI。在LTD队列中，肺炎是最常见的严重irAE(12/24例患者)，5例患者经历了多位点irAE。然而，在整个LTD队列中没有报告与irAE相关的死亡。。在对照组中，共有224例患者(42.6%)经历了任何级别的irAEs，而有66例(12.5%)经历了G3/G4级irAEs。
导致停止治疗的早期抗辐射药物目前仍存在研究不足的问题，其管理仍然是一个医疗需求未得到满足的领域。本研究为其临床意义提供了重要证据，并确定了其与一线ICI治疗和良好PS的显著相关性。尽管早期irAEs的发生可能是免疫抗肿瘤激活的基础，但本研究发现LTD队列与对照组相比没有生存获益。该发现说明了加强对NSCLC患者中严重以及早期irAEs风险预测和管理进一步研究的必要性。
免疫治疗可能会发生特殊的炎症副作用，即免疫相关不良事件(irAEs)有关。irAEs的范围很广，在某种程度上类似于自身免疫性疾病。它们可能涉及身体的每个系统器官，但最常受影响的部位是皮肤、内分泌系统和胃肠道。肺部、肝脏、肾脏、肌肉骨骼和神经系统也可能会受到影响。总的来说，据报道单药PD-1/PD-L1抑制剂应用的情况下irAEs（任何级别）的发生率高达30%至40%。
尽管irAEs背后的确切病理生理学仍不清楚，但它可能与免疫系统的激活以及随后免疫稳态的丧失和致耐受性机制有关。因此，irAEs被证实是增加抗肿瘤免疫反应和免疫治疗临床益处的替代预测因子。然而，严重的irAEs导致治疗中断(LTD)可能在任何时候发生，即使是在单次给药后。目前还不清楚对严重中毒的患者进行低剂量免疫治疗是否能长期维持疗效，起到改善预后的效果。
近期Marco Russano教授及其团队针对晚期肺癌患者PD-1/PD-L1抑制剂药物的相关应用开展了研究，旨在评估ICIs的疗效和晚期NSCLC患者的生存结果，受试者因严重的irAEs而在一或两次给药后永久停止免疫治疗。
LTD队列包括2015年11月至2019年6月期间在意大利13家机构肿瘤内科的确诊IV期NSCLC患者，都以单药PD-1/PD-L1检查点抑制剂作为一线或后续一线治疗。对照队列包括2014年6月至2020年3月期间在意大利13家机构的肿瘤内科的确诊IV期NSCLC患者，都以单药PD-1/PD-L1检查点抑制剂作为一线或后续治疗，并且目前用PD-1/PD-L1检查点抑制剂作为维持治疗。。总的来说，6个中心包括了两个队列中的患者。研究终点为客观缓解率(ORR)、无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)。在临床实践中对患者进行影像学评估，频率为8-12周，放射科医师基于RECIST标准(v 1.1)评估受试者疾病进展情况。ORR的定义是客观反应(完全或部分反应)为免疫治疗最佳反应的患者的百分比。无进展生存期（PFS）定义为从治疗开始到疾病进展或死亡(以最先发生者为准)的时间。OS定义为从开始治疗到死亡的时间。
随机匹配后PFS (A)和OS (B) Kaplan-Meier曲线
用描述性统计方法统计患者基线特征，用卡方检验比较两组患者的基线特征，采用Kaplan Meier法估算中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，按反向Kaplan-Meier法计算中位随访时间。在随机病例对照匹配后，将两个队列的临床结果与单变量分析进行比较。Logistic回归用于ORR（客观缓解率）的单变量分析。使用Cox比例风险回归估计疾病进展和死亡的风险比(HR)。
随机配对后，对照组24例患者与LTD组患者完美配对。在对照组匹配的患者中，ORR为30.4%，中位PFS为20.7个月，中位OS未达到(15个失序患者)。LTD队列显示出现疾病缓解的概率无显著性提高。相反，LTD患者的疾病进展风险显著升高，而死亡风险不显著升高。研究结果提示13例患者在1次用药后停用ICI,11例患者在2次用药后停用ICI。在LTD队列中，肺炎是最常见的严重irAE(12/24例患者)，5例患者经历了多位点irAE。然而，在整个LTD队列中没有报告与irAE相关的死亡。。在对照组中，共有224例患者(42.6%)经历了任何级别的irAEs，而有66例(12.5%)经历了G3/G4级irAEs。
导致停止治疗的早期抗辐射药物目前仍存在研究不足的问题，其管理仍然是一个医疗需求未得到满足的领域。本研究为其临床意义提供了重要证据，并确定了其与一线ICI治疗和良好PS的显著相关性。尽管早期irAEs的发生可能是免疫抗肿瘤激活的基础，但本研究发现LTD队列与对照组相比没有生存获益。该发现说明了加强对NSCLC患者中严重以及早期irAEs风险预测和管理进一步研究的必要性。
原始出处：Russano M, Cortellini A, et al.Clinical outcomes of NSCLC patients experiencing early immune-related adverse events to PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors leading to treatment discontinuation. Cancer Immunol Immunother. 2021 Aug 31. doi: 10.1007/s00262-021-03045-9. Epub ahead of print.
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