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2021年8月Cell期刊不得不看的亮点研究

  1. CXCL16
  2. TBK1
  3. 减数分裂
  4. 卵巢癌
  5. 染色体
  6. 甲病毒
  7. 精子
  8. 系统性红斑狼疮
  9. 红细胞
  10. 细胞器
  11. 肺鳞状细胞癌
  12. 骨关节炎

来源:本站原创 2021-08-31 12:10

2021年8月31日讯/生物谷BIOON/---2021年8月份即将结束了,8月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢?小编对此进行了整理,与各位分享。1.Cell:迄今为止最大规模研究揭示骨关节炎的52个新的遗传风险因素doi:10.1016/j.cell.2021.07.038骨关节炎是一种关节疾病,影响全世界3亿多人。它的特点是关节表面的软骨逐渐退化

2021年8月31日讯/生物谷BIOON/---2021年8月份即将结束了,8月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢?小编对此进行了整理,与各位分享。

1.Cell:迄今为止最大规模研究揭示骨关节炎的52个新的遗传风险因素
doi:10.1016/j.cell.2021.07.038


骨关节炎是一种关节疾病,影响全世界3亿多人。它的特点是关节表面的软骨逐渐退化。这导致了关节的慢性疼痛和僵硬,是造成残疾的主要原因之一。在此之前,还没有治愈骨关节炎的方法。因此,迫切需要更好地了解这种疾病的原因,并开发新的治疗方法,这也是骨关节炎患者所热切期待的。

在一项迄今为止最大规模的涉及来自9个人群的82.5万多人的骨关节炎研究中,来自德国尼黑亥姆霍兹中心和荷兰鹿特丹大学医学院等研究机构的研究人员发现了骨关节炎的新遗传风险因素,并确定了高价值的药物靶标。这项研究为将遗传发现转化为骨关节炎药物开发提供了垫脚石,最终有助于促进骨关节炎患者的生活改善。相关研究结果于2021年8月26日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Deciphering osteoarthritis genetics across 826,690 individuals from 9 populations”。


图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.07.038。

这些作者对82.5万多人(其中177517人患有骨关节炎)进行了全基因组关联研究荟萃分析,在11种骨关节炎表型中发现了100个独立的相关风险变异,其中52个风险变异是以前未知的。他们还发现了以前未知的负重关节(weight-bearing joint)和非负重关节(non-weight-bearing joint)的疾病风险差异,首次发现了女性特有的发病风险因素,以及首次发现了早发疾病的风险因素。他们首次发现了骨关节炎和它的主要症状---疼痛---之间的遗传联系。

2.Cell:揭示在减数分裂中让染色体分配保持平衡的新机制
doi:10.1016/j.cell.2021.07.037


作为性细胞或者说配子,人类卵子和精子是特殊的细胞有很多原因,但区别于其他人类细胞的一个特征是,卵子和精子只有一份23条染色体,而其他人类细胞有两份23条染色体,一份来自母体,一份来自父体。美国宾夕法尼亚大学文理学院的Michael Lampson领导的先前研究已表明,这些染色体并不是偶然传给配子的;某些因素会使分配天平倾斜,使这两份中的某一份更有可能传给下一代。

在一项新的研究中,Lampson及其同事们发现了一种在减数分裂过程中让分配天平保持平衡的力量,其中减数分裂是产生配子的细胞分裂过程,使特定的染色体进入有活力的卵子的几率接近50%。相关研究结果于2021年8月24日在线发表在Cell期刊上,论文标题 为“Parallel pathways for recruiting effector proteins determine centromere drive and suppression”。

这项研究发现虽然存在一种机制使某些染色体在减数分裂过程中占上风,但另一条平行的途径却能抑制这种优势。这些作者表示,在这两条途径中起作用的蛋白质似乎在进行一场进化军备竞赛,有可能避免有偏差的染色体遗传导致卵子的错误和异常,比如非整倍体( 拥有异常数量的染色体),这可能导致出生缺陷。

3.Cell:构建出膜状细胞器,可让真核生物蛋白翻译实现空间分离
doi:10.1016/j.cell.2021.08.001


在一项新的研究中,来自德国美因茨大学的研究人员开发出一种将新功能设计到细胞中的方法。相关研究结果于2021年8月24日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Dual film-like organelles enable spatial separation of orthogonal eukaryotic translation”。

活细胞内发生了许多过程,从DNA的复制和修复到蛋白质的合成和循环利用。为安排这一系列反应,它们必须在三维空间中被分离开来。真核细胞做到这一点的一种方式是通过挤压一部分膜来形成一个膜包围的空间:一种可以执行特定功能的细胞器。另外,细胞也可以通过相分离将分子隔离到不同的区域(所谓的无膜细胞器),这种现象类似于沙拉酱中的醋和油的分离。这类无膜细胞器具有优势:由于它们没有被膜屏障包围而与细胞的其他部分隔开,大分子可以更容易地进入和出来。因此,膜包围细胞器就像细胞中独立的“房间”一样运作,而无膜细胞器则像同一个房间的不同角落一样运作。


图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.08.001。

2019年,美因茨大学的Edward Lemke教授和他的研究团队成功地构建出一种人造的无膜细胞器,它使用一种新的代码或语言翻译RNA代码,而不干扰细胞其他部分的RNA翻译。如今,Lemke和他实验室的一名学生--- Christopher Reinkemeier---在这一成功的基础上进一步构建出膜状细胞器(film-like organelle),它可用于将细胞过程细分为更小的空间。

Lemke教授解释说,“最大的收获是我们能够创造出极小的反应空间---这样我们就可以在一个细胞中同时有几个反应空间。我们将大型三维细胞器转化为膜表面的二维细胞器,甚至可以在这些薄层结构中运行复杂的生化反应。利用这些更薄的细胞器,同一个细胞如今可以将RNA代码翻译成三种不同的语言,从而在‘同一个房间的不同角落’创造出三种不同的蛋白质,而这些翻译不会相互干扰。这意味着,同一个蛋白质如今可以有三种不同的功能,这取决于它是在哪个‘角落’制造的。”

4.Cell:揭示人TBK1缺乏导致一种罕见的自身炎症疾病机制
doi:10.1016/j.cell.2021.07.026


在一项新的研究中,来自美国西奈山伊坎医学院等研究机构的研究人员发现一种激活身体抗病毒防御系统的蛋白的缺乏可能会导致一种罕见的类风湿性自身炎症疾病,这种疾病可以用美国食品药品管理局(FDA)批准的一类称为肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂的药物来治疗。相关研究结果发表在2021年8月19日的Cell期刊上,论文标题为“Human TBK1 deficiency leads to autoinflammation driven by TNF-induced cell death”。

这种类风湿性自身炎症疾病如今被称为TBK1缺乏症(TBK1 deficiency),以前科学家们知道这种疾病,但是这项新的研究首次确定了它的名称、原因和治疗方法。这些作者报告说,这种称为TBK1(TANK-binding kinase 1, TANK结合激酶1)的蛋白的缺失使细胞容易受到TNF反应中一种令人震惊的程序性细胞死亡的影响,但是这种遗传缺陷可以通过阻断炎症来源的治疗剂有效而迅速地解决。

当编码TBK1的异常基因拷贝由父母双方传递时发生的TBK1纯合突变是极其罕见的。根据过去对小鼠模型和人类细胞培养物的研究,这些作者认为这些突变会使个体容易受到各种病毒的感染。但是他们发现,在他们研究的队列中,年龄在7至32岁的四个人中没有一个人显示出抗病毒免疫力不足的迹象。相反,他们都患有一种系统性的自身炎症疾病,这种疾病是由对TNF的反应失调导致的,其中TNF是一种参与控制炎症和细胞死亡的重要蛋白。

5.两篇Cell鉴定出广泛中和甲病毒的人类单克隆抗体
doi:10.1016/j.cell.2021.07.033; doi:10.1016/j.cell.2021.07.006


在一项新的研究中,来自美国范德堡大学等研究机构的研究人员分离出在实验室和动物研究中可以阻止包括经常致命的东部马脑炎病毒(Eastern equine encephalitis virus, EEEV)在内的甲病毒感染的人类单克隆抗体。这些研究结果为预防和治疗这个蚊子传播的多样化病毒家族感染带来了新的希望,其中这种病毒家族可导致人类神经疾病(脑炎)和肌肉骨骼(致关节炎)疾病。相关研究结果发表在2021年8月19日的Cell期刊上,论文标题为“Therapeutic alphavirus cross-reactive E1 human antibodies inhibit viral egress”。


图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.07.033。

在这项新的研究中,从EEEV感染后幸存下来的人的血液中,范德堡大学医学中心范德堡疫苗中心主任James Crowe Jr.博士及其同事们分离出了靶向一系列甲病毒的E1刺突蛋白的人单克隆抗体。在实验室和动物研究中,这些抗体能够识别受感染细胞表面的甲病毒E1刺突蛋白,并抑制新病毒从宿主细胞中排出。

在另一项新的研究中,美国华盛顿大学圣路易斯医学院的Michael Diamond博士及其同事们鉴定出两种人单克隆抗体:DC2.112和DC2.315,它们高亲和地结合被致脑炎甲病毒和致关节炎甲病毒感染的宿主细胞。相关研究结果发表在同期Cell期刊上,论文标题为“Pan-protective anti-alphavirus human antibodies target a conserved E1 protein epitope”。

尽管这两种抗体对这些甲病毒表现出较弱的中和活性,但是它们与第一项研究分离中的人类单克隆抗体一样,能够识别高度保守的甲病毒E1刺突蛋白,并在动物研究中保护其免受致脑炎甲病毒和致关节炎甲病毒感染和患病。

6.Cell:新发现!在人类精子细胞中识别出诱发后代儿童疾病发生的特殊突变!
doi:10.1016/j.cell.2021.07.024


在发育、生活和衰老过程中,所有人类细胞都会积累突变,导致所谓的镶嵌现象(mosaicism)出现,即同一个人机体不同的细胞中含有不同的DNA序列或遗传组成。镶嵌现象发生在每个人身上,但在大多数情况下我们是察觉不到的;然而如果异常细胞开始超过机体的正常细胞,就可能会导致疾病发生。当镶嵌现象发生在人类精子或卵子细胞中时,突变就会影响携带突变的男性或女性,进而影响到其后代的健康。

近日,一篇发表在国际杂志Cell上题为“Developmental and temporal characteristics of clonal sperm mosaicism”的研究报告中,来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究描述了一种新方法来观察并对这些突变进行计算,同时研究者还能利用这些数据来预测这些突变对未来儿童的健康所产生的影响。值得注意的是,研究者报告说,每15个男性中就有1人机体精子中携带有这种突变,从而对后代健康产生不利影响。

这篇研究报告中,研究人员对多个样本的精子进行了多遍全基因组测序,并利用最先进的机器学习工具来寻找仅在一小部分细胞中出现的突变。结果发现,男性的每次射精(精子细胞)都会表现出平均30个突变,几乎所有这些结果都是在6-12个月的连续采样中发现的,而且大多数突变在其唾液和血液样本中都并不存在;这些研究结果表明,这些突变或许仅限于精子细胞中,这就验证了研究人员的检测手段。

7.Cell:红细胞的线粒体去除缺陷有助于促进系统性红斑狼疮产生
doi:10.1016/j.cell.2021.07.021


在一项新的研究中,来自美国威尔康奈尔医学院等研究机构的研究人员发现自身免疫性疾病狼疮可能是由红细胞(RBC)发育过程中的缺陷引发的。这一发现可能会导致对患有这种疾病的患者进行分类和治疗的新方法。相关研究结果于2021年8月11日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Erythroid mitochondrial retention triggers myeloid-dependent type I interferon in human SLE”。


图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.07.021。

具体而言,这些作者发现在一些狼疮患者中,成熟的红细胞无法除去线粒体。作为一种细胞器,线粒体在大多数细胞类型中帮助将氧气转换成化学能量,但在正常情形下会被红细胞去除。这种线粒体的异常停留会引发一连串不适当和有害的免疫活动,这是这种疾病的特征。

论文共同通讯作者、威尔康奈尔医学院儿科教授Virginia Pascual博士说,“我们的研究结果支持红细胞在驱动一个狼疮患者亚群体内的炎症方面可以发挥真正重要的作用。因此,这是对狼疮发生之谜提供了新的见解,如今可以为针对这种疾病进行治疗干预的新可能性打开大门。”

8.Cell:揭示趋化因子CXCL16让细胞毒性T细胞在肿瘤微环境中存活下来
doi:10.1016/j.cell.2021.07.015


身体的免疫系统可以识别和攻击癌细胞,但当这些癌细胞能够克服这种攻击时,患者体内就会出现恶性肿瘤。在一项新的研究中,来自美国麻省总医院(MGH)和哈佛医学院等研究机构的研究人员发现了免疫细胞在抗癌斗争中生存所需的一些关键因素。这一发现指出了潜在的治疗靶标,以使免疫系统能够有效地击败侵袭性癌症。相关研究结果于2021年8月2日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“CXCR6 positions cytotoxic T cells to receive critical survival signals in the tumor microenvironment”。

细胞毒性T细胞(CTL)是识别和摧毁癌细胞的免疫细胞,它们首先在肿瘤引流淋巴结中被激活。从那里,它们进入血液,到达肿瘤并与恶性肿瘤细胞作战。然而,肿瘤对CTL来说是非常不利的环境。当这些作者使用成像技术检查肿瘤中的情况时,他们发现,为了在肿瘤中生存,CTL必须在癌细胞周围组织中的血管附近区域停留一段时间。

论文共同通讯作者、MGH免疫学与炎症性疾病中心副主任、哈佛医学院医学教授Thorsten Mempel博士解释说,“在肿瘤微环境(niche,也译为壁龛)内,它们能够与高度活化的树突细胞群体相互作用,这些树突细胞提供CTL所依赖的生存信号。此类生存信号,包括细胞因子IL-15,使CTL能够存活足够长的时间,以有效地消除癌细胞,并在理想的条件下,完全排斥肿瘤。”

Mempel和他的同事们还想知道CTL如何找到它们进入肿瘤微环境的方式。他们猜测趋化因子在其中发挥了主要作用,其中趋化因子是指导免疫细胞迁移并帮助并帮助它们在组织内找到彼此的趋化引导因子。论文共同第一作者兼论文共同通讯作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心免疫学系助理教授Mauro Di Pilato博士说,“我们发现,一种名为CXCL16的趋化因子被那些占据血管相关微环境的活化树突细胞高度表达,而且这种趋化因子的受体,即CXCR6,帮助CTL在这种微环境中聚集,从而对它们在肿瘤中的生存至关重要。”

9.Cell:新研究开发出迄今为止最大和最全面的人类肺鳞状细胞癌分子图谱
doi:10.1016/j.cell.2021.07.016


在美国和全世界,肺癌仍然是与癌症有关的死亡的主要原因。一种称为肺腺癌(lung adenocarcinoma, LUAD)的肺癌亚型患者已经从新的靶向药物的开发中受益,但是对另一种称为肺鳞状细胞癌(lung squamous cell carcinoma, LSCC)的肺癌亚型的有效新疗法的探索在很大程度上没有结果。

为了进一步了解LSCC的生物学基础,由美国布罗德研究所和美国国家癌症研究所临床蛋白质组肿瘤分析联盟(Clinical Proteomics Tumor Analysis Consortium, CPTAC)的研究人员领导的一个研究团队开发出迄今为止最大和最全面的LSCC分子图谱。他们将蛋白质组、转录组和基因组数据汇集到LSCC的详细“蛋白质基因组学”图谱中。对这些数据的分析揭示了潜在的新药物靶点、可能帮助这种癌症躲避免疫疗法的免疫调节途径,甚至是LSCC的一种新的分子亚型。该研究的数据可在CPTAC门户网站上查阅。相关研究结果发表在2021年8月5日的Cell期刊上,论文标题为“A proteogenomic portrait of lung squamous cell carcinoma”。


图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.07.016。

论文共同第一作者兼论文共同通讯作者、布罗德研究所蛋白质组学小组负责人Shankha Satpathy说,“LSCC患者的治疗选择非常有限,即使对这种疾病的了解取得了微小的成功,也可能改变人们的生活。我们希望研究界,从基础科学家到执业肿瘤学家,将利用这个新资源来测试新的假设,刺激进一步的研究,并为临床试验设计开辟新的数据驱动的途径,从长远来看,这可能会使患者受益。”

10.Cell:揭示卵巢癌重要的新分子机制和生物标志物
doi:10.1016/j.cell.2021.07.005


在一项新的研究中,来自美国德克萨斯州大学西南医学中心的研究人员发现了卵巢癌的一个致命弱点,以及新的生物标志物,这些生物标志物可能指出哪些患者是潜在新疗法的最佳候选者。相关研究结果于2021年7月26日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Ribosome ADP-ribosylation inhibits translation and maintains proteostasis in cancers”。论文通讯作者为德克萨斯州大学西南医学中心的W. Lee Kraus博士。

Kraus博士和他的团队,包括论文第一作者、Kraus实验室博士后研究员Sridevi Challa博士,发现卵巢癌会大量扩增一种制造NAD+的酶:NMNAT-2。NAD+是一种叫做PARP的酶家族的底物,PARP用来自NAD+的ADP-核糖对蛋白质进行化学修饰。在这项新的研究中,Kraus团队发现作为PARP家族的一个成员,PARP-16使用NAD+来修饰核糖体,即细胞中的蛋白质合成机器。


图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.07.005。

这项研究所面临的一个挑战是,附着在蛋白质上的单个ADP-核糖基团难以检测。Kraus博士和他的团队通过开发一种由天然蛋白质结构域融合而成的合成单(ADP-核糖)检测试剂克服了这个问题,该试剂可用于检测细胞和患者样本中的ADP-核糖化蛋白质。在与由德克萨斯州大学西南医学中心的Jayanthi Lea博士及其团队的合作下,Kraus博士和他的团队使用这种单(ADP-核糖)检测试剂筛选了人类卵巢癌患者样本,以确定那些具有较低或较高水平的单(ADP-核糖)的样本。

Kraus博士说,“我们能够证实,当卵巢癌细胞中的核糖体被单(ADP-核糖)化时,这种修饰改变了它们将mRNA翻译成蛋白质的方式。卵巢癌扩增NMNAT-2,以增加PARP-16对核糖体进行单(ADP-核糖基)化所需的NAD+水平,通过允许它们微调翻译水平和防止有毒蛋白质聚集,使它们具有选择优势。但这种选择性优势也成为它们的致命弱点。它们对NMNAT-2上瘾,因此抑制或减少NMNAT-2会抑制癌细胞的生长。”(生物谷 Bioon.com)

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