Cell death & differentiation：靶向Cpt1a-Bcl-2相互作用可调节细胞凋亡抵抗和纤维化重塑

线粒体钙单受体(MCU)调节肺巨噬细胞的代谢重编程和肺纤维化的进展。肺巨噬细胞凋亡抵抗与纤维化进展相关;然而，细胞凋亡抗性发生的机制尚不清楚。在这里，作者发现在特发性肺纤维化(IPF)受试者的肺巨噬细胞中线粒体b细胞淋巴瘤-2 (Bcl-2)显著增加。在博莱霉素损伤的野生型(WT)小鼠中也发现了类似的结果，而Bcl-2在表达显性负性线粒体钙单受体(DN-MCU)的小鼠中显著下降。肉碱棕榈酰转移酶1a (Carnitine palmitoyltransferase 1a, Cpt1a)是脂肪酸β-氧化的限速酶，通过与Bcl-2的BH3结构域结合直接与Bcl-2相互作用，将Bcl-2固定在线粒体中，从而减弱细胞凋亡。这种相互作用依赖于Cpt1a的活性。IPF受试者肺巨噬细胞CPT1A与Bcl-2直接相关，而无结合则诱导细胞凋亡。巨噬细胞中Bcl-2的缺失可以防止小鼠发生肺纤维化。此外，在纤维化建立后，当Bcl-2被删除或ABT-199抑制时，小鼠有分辨率。这些观察表明巨噬细胞脂肪酸β-氧化、抗凋亡和失调的纤维化重塑之间的相互作用。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41418-021-00840-w

肺纤维化是一种慢性疾病，包括肺组织的异常重塑。特发性肺纤维化(IPF)是最常见的肺纤维化形式，诊断后3 - 5年内死亡率很高。目前批准的治疗IPF的药物由于没有改变生活质量或死亡率而疗效有限。因此，了解IPF发病的细胞和分子机制可能会导致更有效的治疗。

细胞凋亡和细胞凋亡抵抗均与多器官系统的纤维化有关。肺泡上皮细胞(AEC)损伤和凋亡的增加被认为是肺纤维化的起始事件。相反，成纤维细胞的凋亡抵抗是IPF肺重构异常的关键。慢性疾病中的巨噬细胞表现出凋亡抗性，其延长的存活时间通常与疾病进展有关。此外，条件巨噬细胞清除可减弱体内肝和肺损伤模型。尽管先前的数据显示IPF受试者肺巨噬细胞中cleaved caspase-3减少，但其发生的确切机制尚未确定。

b细胞淋巴瘤-2 (Bcl-2)蛋白家族是程序性细胞死亡的关键调节因子。AECs中促凋亡的Bid基因在肌成纤维细胞中和Bcl-2的表达是纤维化发生的关键因素。药理抑制Bcl-2通过诱导肌成纤维细胞凋亡逆转已建立的皮肤纤维化。鉴于肺巨噬细胞在纤维化发生和进展中的决定性作用，Bcl-2在肺巨噬细胞中调控的分子机制对了解纤维化异常的发病机制至关重要。

Cpt1a-Bcl-2结合调节细胞凋亡和纤维化重塑

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41418-021-00840-w

代谢重编程需要脂肪酸β氧化(FAO)和氧化磷酸化是多种疾病中巨噬细胞激活的一个特征。线粒体钙单受体(MCU)是已知的提高有氧糖酵解在癌症;然而，作者最近发现MCU通过增加Cpt1a的表达和活性来调控对FAO的代谢重编程。在药理学上，抑制Cpt1a和FAO已被用于诱导乳腺癌细胞凋亡的潜在治疗。药物诱导的细胞凋亡发生的机制尚未在分子水平上确定。既往证据显示肺巨噬细胞的凋亡耐药发生在纤维化发展过程中，但尚不清楚MCU对Cpt1a的调控是否直接介导肺巨噬细胞的凋亡耐药，或这种调控是否影响纤维化重塑的进展。

总之，该研究表明MDMs在纤维化进展中是必要的，并提出了一个新的治疗靶点，以防止进行性异常纤维化重塑。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Linlin Gu et al. Targeting Cpt1a-Bcl-2 interaction modulates apoptosis resistance and fibrotic remodeling. Cell Death Differ. 2021 Aug 20. doi: 10.1038/s41418-021-00840-w.