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Journal for ImmunoTherapy of Cancer: Tisagenlecleucel儿童和青年B细胞急性淋巴细胞白血病中的联合安全性分析

  1. tisagenlecleucel
  2. 嵌合抗原受体
  3. 急性淋巴细胞白血病
  4. 细胞因子释放综合征

来源:生物谷 2021-08-22 23:28

Tisagenlecleucel是一种抗CD19嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法,可有效治疗复发或难治性B 细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)的儿童和年轻人以及复发性或难治性弥漫性大B细胞的成人淋巴瘤(DLBCL)。CD19 CAR T细胞产品与具有临床意义的不良事件(AE)相关,尤其是细胞因子释放综合征(CRS)和神经系统事件,这些AE的严重程度和发生

Tisagenlecleucel是一种抗CD19嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法,可有效治疗复发或难治性B 细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)的儿童和年轻人以及复发性或难治性弥漫性大B细胞的成人淋巴瘤(DLBCL)。CD19 CAR T细胞产品与具有临床意义的不良事件(AE)相关,尤其是细胞因子释放综合征(CRS)和神经系统事件,这些AE的严重程度和发生时间因CAR T细胞构建体、疾病和患者特征而异


图片来源:http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2020-002287

Tisagenlecleucel在59名患有复发或难治性B-ALL的儿童和年轻人中进行的单中心1/2a期试验(NCT01626495)表明,1个月的完全缓解(CR)率为93%,并且无需额外治疗即可长期控制疾病,而88%的患者发生了任何级别的CRS,严重CRS(根据宾夕法尼亚大学分级量表分级)发生率为27%。基于这些单中心结果,启动了Tisagenlecleucel在儿童和年轻成人复发或难治性B-ALL中的两项2期多中心试验,ENSIGN (ClinicalTrials.gov, NCT02228096) 和ELIANA (NCT02435849) 。在ENSIGN和ELIANA中,分别有81%(3-4级:33%)和77%(3-4 级:48%)的患者发生了CRS,均未出现可归因于CRS的死亡,分别有33%和13%的患者发生神经系统事件。ELIANA和ENSIGN的这项合并安全性分析由137名患有复发性或难治性B-ALL的儿童和年轻人组成,其目的在于对Tisagenlecleucel的安全性和AE管理进行全面、长期的评估,特别是对于在早期分析中可能具有有限特征的低频事件。


ELIANA(数据截止日期:2018年4月13日)和ENSIGN(数据截止日期:2017 年10月6日)中的患者处置和剂量 图片来源:http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2020-002287

该分析包括137名接受Tisagenlecleucel输注的患者,这些患者在入组后中位时间为43天,中位随访时间为24个月。有3名患者死于可能与Tisagenlecleucel相关的AE(第15天出现凝血障碍导致的脑出血、第 62天与长期全血细胞减少相关的全身性念珠菌病以及第53天与长期中性粒细胞减少和淋巴细胞减少史相关的人类疱疹病毒6 (HHV-6)脑炎),另有35 (26%)名患者死于白血病进展,5名(4%)患者在接受额外抗癌治疗后死亡。



在大于1名患者中输注Tisagenlecleucel后8周内发生的特定AE 图片来源:http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2020-002287

某些AE,例如4级CRS、3/4级神经系统事件和3/4级感染,这些并发症在输注后的前8周很常见。该研究中有108名(79%)患者发生CRS,除3名(3%)外,其他所有病例均发生在输注后14天内,CRS发作的中位时间为3天(范围:1-22),消退的中位时间为8天(范围:1-36);在输注后8周内,50名患者(36%)经历了55次神经系统发作,定义为重叠或连续的神经系统事件,在输注后中位数为8天(范围:2-53)。任何级别的发作的平均解决时间为6天,3/4级的发作为10.5天,大多数(91% [50/55])这些发作发生在也发生CRS的患者身上,但不一定同时发生。3名患者在CRS前2天出现神经系统症状,35名患者在CRS期间出现神经系统症状(中位发病时间,输注后7天[范围:2-29]),9名患者在CRS消退后出现神经系统症状,CRS后症状在CRS消退后的中位数5天(范围:1-39)出现。


Kaplan-Meier分析3/4级延长患者的恢复时间 图片来源:http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2020-002287

所有患者在输注后均出现血细胞减少,中性粒细胞减少的3/4级血细胞减少症缓解至≤2 级的中位时间为2.0个月(95% CI 1.87 -2.23),淋巴细胞减少症为2.4个月(95% CI 1.97 -3.68),白细胞减少症为2.0个月(95% CI 1.87-2.23),血小板减少症为1.9 个月(95% CI 1.74 -2.10),贫血症为1.0 个月(95% CI 0.95-1.87)。与输注时血小板计数正常的患者相比,输注前血小板减少症患者的长期血小板减少症更常见(11/14[79%] vs 47/123[38%];p=0.009),输注前中性粒细胞减少的患者与非中性粒细胞减少的患者相比,延长的中性粒细胞减少也更常见(24/31 [77%] vs 57/106 [54%];p=0.03)。


CRS表征 图片来源:http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2020-002287

解决3/4级CRS的中位时间为10天(范围:4-36),32/137 (23%)名患者(3/4 级,14%)发生急性肾损伤,并且大部分是暂时性的,12 名患者在CRS期间需要透析。据报道,可逆的3/4级肝功能异常包括天冬氨酸转氨酶水平升高(16%;均患有CRS)、丙氨酸转氨酶(14%;均患有CRS)和总胆红素(9%;11/12患有CRS)。

该研究是B-ALL患者群体中最大数据集的最长随访期,可为护理这些患者的临床医生提供指导。尽管Tisagenlecleucel的AE可能很严重,但它们是可控的并且确实可以解决,现场培训和遵守定义的CRS治疗算法至关重要,感染、凝血病和血细胞减少症的标准支持措施也是如此,进一步了解CAR T相关的AE发病机制和来自真实世界分析的数据将指导未来治疗或预防的改进。(生物谷 bioon)

参考文献

John E Levine et al. Pooled safety analysis of tisagenlecleucel in children and young adults with B cell acute lymphoblastic leukemia. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2021 Aug 05) doi:http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2020-002287

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