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Dev Cell:微环境先天免疫信号和细胞机械反应促进肿瘤生长

  1. 微环境先天免疫

来源:本站原创 2021-07-26 15:28

组织动态平衡是通过平衡干细胞维持、细胞增殖和分化以及清除受损细胞来实现的。消除不适合的细胞可以维持组织健康;然而,当动态平衡失效时,例如在肿瘤发生过程中,驱动竞争性生长的潜在机制仍然在很大程度上没有解决。在这里,使用果蝇肠道模型,作者发现肿瘤细胞通过影响细胞黏附和收缩能力胜过附近的肠细胞(ECs)。这一过程依赖于激活免疫应答的味觉/NF-kB途径来诱导EC分

组织动态平衡是通过平衡干细胞维持、细胞增殖和分化以及清除受损细胞来实现的。消除不适合的细胞可以维持组织健康;然而,当动态平衡失效时,例如在肿瘤发生过程中,驱动竞争性生长的潜在机制仍然在很大程度上没有解决。在这里,使用果蝇肠道模型,作者发现肿瘤细胞通过影响细胞黏附和收缩能力胜过附近的肠细胞(ECs)。这一过程依赖于激活免疫应答的味觉/NF-kB途径来诱导EC分层,并需要JNK依赖的肽聚糖识别蛋白PGRP-LA的转录上调。因此,在PGRP-LA功能受损的生物体中,肿瘤生长延迟,寿命延长。作者的研究确定了JNK/PGRP-LA/AREISH信号轴在介导邻近正常细胞死亡以促进肿瘤生长方面的非细胞自主作用。作者认为肠道肿瘤通过劫持先天免疫信号来消灭肠细胞,以支持自身的生长。


图片来源:https://doi.org/10.1016/j.devcel.2021.06.007

肠上皮将有机体与环境分开,在营养吸收、免疫和再生过程中起着重要作用。肠道更新需要动态调节肠道细胞之间的细胞间接触,这是通过高增殖的干细胞、适当的分化以及通过细胞排泄和凋亡造成的细胞丢失来实现的。肠道上皮细胞死亡调节失调可导致肠道疾病和癌症等病理改变。

对果蝇的研究对理解肠道内稳态、先天免疫和衰老做出了重要贡献。在成年果蝇中,肠道干细胞(ISCs)可以自我更新,并产生被称为肠母细胞(EB)的前体细胞。这些ebs既可以分化为肠内分泌细胞(Ees),也可以分化为肠细胞(Ecs)。肠上皮经历干细胞的快速分裂和分化,不断地替换受损的内皮细胞,确保组织的完整性和动态平衡,类似于哺乳动物的肠道。以往的研究表明,细菌感染可诱导间质干细胞增殖和清除受损的内皮细胞,从而导致肠上皮细胞重塑。肠道感染还通过模式识别受体(PRRs)识别病原体相关分子模式(PAMPs),触发进化上保守的NF-kB途径,从而产生用于宿主免疫防御的抗菌肽(AMPs)

除了NF-kB通路在不同细胞类型的AMP产生中的作用外,一些研究已经确定了非免疫功能。例如,NF-kB的结构性激活降低了动物的寿命,NF-kB的活性被认为与年龄相关的神经退行性疾病有关,NF-kB调节MEF2以协调其免疫功能和新陈代谢。进一步的证据表明,NFkBRAS/MAPKJAK/STAT信号通路有关,这允许免疫反应与细胞生长和增殖的适当平衡。此外,最近有报道称,果蝇中的NF-kB通路参与了感染诱导的EC脱落,从而促进了肠道再生过程中屏障功能的维持

果蝇BMP2/4同源基因DPP参与多种发育过程。DPP信号通过I型受体粗静脉(Tkv)II型受体Put磷酸化果蝇Smad转录因子,如母亲抗DPP(Mad)Medea(Med)和辅助调节因子SchNurri(Shn)来调节基因表达。果蝇肠道中BMP信号成分的失活导致类似幼年息肉病综合征(JPS)的肠道肿瘤形成。在人类中,bmp信号的丢失会导致jps,而jps与患胃肠道癌症的风险增加有关。


微环境炎性细胞死亡模型促进肠道肿瘤发生

图片来源:https://doi.org/10.1016/j.devcel.2021.06.007

细胞补充和重排是维持组织内稳态的常见机制,这也是发育所必需的。组织生长需要动态的细胞重排,包括通过机械竞争消除细胞。例如,上皮细胞可以通过细胞挤出来消除,以维持组织的动态平衡。最近的研究还表明,肿瘤细胞在竞争中胜过并消灭邻近细胞,从而为它们的扩张腾出空间。然而,肿瘤细胞如何清除肿瘤微环境中的正常细胞的潜在机制仍然很大程度上是未知的。

在这里,作者展示了机械竞争在肿瘤微环境中促进肿瘤发生的关键作用。从力学上讲,作者发现肿瘤诱导DE-钙粘附素和肌球蛋白失调相关的机械应力作用于邻近的内皮细胞。这些过程触发岩石相关的JNK信号和随后在周围内皮细胞中激活的PGRP-LA/NF-kB/AREISH,从而调节促凋亡基因的表达,从而促进细胞分层和凋亡。死亡的内皮细胞然后诱导旁分泌JAK/STAT信号来触发再生,进一步促进肿瘤的发生。重要的是,JNK/PGPR-LA/AREISH级联激活的肿瘤可以通过阻止细胞凋亡或使用ROCK抑制剂来抑制。因此,作者的研究结果为竞争性生长建立了肿瘤细胞驱动的炎症反馈机制。(生物谷 Bioon.com

参考文献

Jun Zhou et al. Microenvironmental innate immune signaling and cell mechanical responses promote tumor growth. Dev Cell. 2021 Jul 12;56(13):1884-1899.e5.

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