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罕见病基因疗法!欧盟批准蓝鸟生物Skysona:第一个治疗脑肾上腺脑白质营养不良(CALD)的基因疗法!

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来源:本站原创 2021-07-22 03:24

Skysona一次性可持久改善生存和保护神经功能,最长的随访时间为近7年(82.7个月)。

2021年07月22日讯 /生物谷BIOON/ --蓝鸟生物(bluebird bio)近日宣布,欧盟委员会(EC)已批准Skysona(elivaldogene autotemcel,Lenti-D),这是一种一次性基因疗法,用于治疗年龄在18岁以下、携带ABCD1基因突变、没有HLA匹配的同胞造血干细胞(HSC)供体可用、早期脑肾上腺脑白质营养不良(CALD)患者。

值得一提的是,Skysona是欧盟批准的第一个也是唯一一个用于治疗CALD的一次性基因疗法。CALD是一种发生在儿童时期的罕见神经退行性疾病,可迅速导致进行性、不可逆转的神经功能丧失和死亡。在2018年7月,EMA授予了Skysona治疗CALD的优先药物资格(PRIME),此前还授予了孤儿药资格(ODD)。

CALD是一种毁灭性的神经退行性疾病。以前,CALD患者唯一可用的治疗选择是移植来自供体的干细胞,称为异基因造血干细胞移植(allo-HSCT),这与严重的潜在并发症和死亡率相关,在没有匹配的同胞供体(matched sibling donor,MSD)的CALD患者中风险增加。据估计,超过80%的确诊为CALD的患者没有MSD。

Skysona的批准上市,标志着CALD治疗的一个重大里程碑。该药的治疗目标是,在没有MSD的CALD患儿中阻止疾病进展,以防止进一步的神经功能衰退,并提高这些年轻患者的生存率。Skysona使用的是患者自身的造血干细胞,迄今为止,在临床研究中尚未发生移植物抗宿主病(GVHD)、移植物衰竭或排斥反应或移植相关死亡(TRM)的报告。

蓝鸟生物总裁Andrew Obenshain表示:“Skysona是欧盟批准的第一个也是唯一一个治疗CALD患者的一次性基因疗法,该病是一种毁灭性的神经退行性疾病,我们非常感谢所有将我们带到这一里程碑的人们。蓝鸟生物成立的使命是开发一种在基因水平上重新编码CALD的疗法,今天的批准代表了20多年的研究和开发,这些研究和开发为未来的基因疗法奠定了基础。”

CALD(点击图片查看大图,图片来源于文献:DOI:10.3892/etm.2019.7804)

肾上腺脑白质营养不良(ALD)是一种罕见的X连锁代谢紊乱,主要影响男性;在世界范围内,估计每21000名男性新生儿中就有一人被诊断出患有ALD。这种疾病是由ABCD1基因突变引起的,影响肾上腺脑白质营养不良蛋白(ALDP)的产生,并随后导致超长链脂肪酸(VLCFA)的毒性积累,主要在肾上腺和脑白质和脊髓。大约40%患有ALD的男孩会发展成CALD,这是ALD最严重的形式。

CALD是一种进行性和不可逆的神经退行性疾病,它涉及髓鞘的破坏,髓鞘是大脑中负责思考和肌肉控制的神经细胞的保护鞘。CALD的症状通常发生在儿童期(中位年龄7岁),患者认知功能和身体功能快速渐进性下降。早期诊断CALD非常重要,因为治疗结局随疾病的临床阶段而变化。因此,必须在疾病快速进展之前进行治疗。若不进行治疗,近一半的患者会在症状出现起5年内死亡。

Skysona是一种一次性的基因疗法,利用Lenti-D慢病毒载体(LVV)进行体外转导,将ABCD1基因的功能拷贝添加到患者自身的造血干细胞(HSC)中。功能性ABCD1基因的加入能使患者体内产生ALD蛋白(ALDP),这被认为有助于VLCFA的分解。ALDP的表达及Skysona的作用有望持续终身。Skysona治疗的目的是阻止CALD的进展,从而尽可能地保留神经功能,包括保留运动功能和沟通能力。重要的是,采用Skysona治疗,不需要从另一个人那里获得供体HSC。

以前,CALD患者唯一可用的治疗选择是移植来自供体的干细胞,称为异基因造血干细胞移植(allo-HSCT),这与严重的潜在并发症和死亡率相关,在没有匹配的同胞供体(MSD)的患者中风险增加。据估计,超过80%的确诊为CALD的患者没有MSD。

Skysona治疗流程(点击图片,查看大图)

欧盟批准Skysona,基于2/3期Starbeam研究(ALD-02)的疗效和安全性数据。此外,3期ALD-104研究(N=19)正在进行。所有完成ALD-102研究的患者以及将完成ALD-104研究的患者,将被要求参加长期随访研究(LTF-304)。

关键ALD-102研究的主要疗效终点是治疗后2年依然存活且没有发生6项主要功能障碍(MFD)中的任何一项、没有接受第二次同种异体造血干细胞移植(allo-HSCT)或救援细胞给药、在2年内没有退出或失去随访的患者比例。6项MFD是常见于CALD的严重残疾,被认为对患者独立生活的能力影响最深远:丧失沟通能力、皮质性眼盲、需要胃管喂食、全身失禁、轮椅依赖以及完全丧失自主活动能力。

截至2020年10月,32名患者在ALD-102研究中接受了Skysona治疗,其中30名患者在随访第24个月可评估。截至数据截止日期,90%(27/30)的患者达到第24个月无MFD生存终点。如前所述,2名患者根据研究者的判断退出研究,一名患者在研究早期经历了快速的疾病进展,导致多发性硬化症和随后的死亡。

在ALD-102研究中,28名可评估患者中有26名的神经功能评分(NFS)维持在≤1分直至24个月,其中24名患者的NFS没有变化,这表明大多数患者的神经功能维持。所有完成ALD-102研究的患者都参加了LTF-304研究的长期随访。

Skysona对无MFD生存显示出持久的影响,大多数参加LTF-304研究的患者(26/27,96.3%)仍然存活,并在最后一次随访中保持无MFD状态。中位随访时间为3.2年(38.6个月;最小值:13.4个月;最大值:82.7个月)。14名患者至少进行了第5年的随访。进入LTF-304研究的1例患者拒绝进一步随访。

该研究中,治疗方案(包括单细胞动员/收集、调理和Skysona输注)的安全性/耐受性主要反映了动员/单采和调理的已知影响。临床试验中观察到的Skysona的不良反应包括病毒性膀胱炎、全血细胞减少和呕吐。

在临床研究(ALD-102/LTF-304和ALD-104)中接受Skysona治疗的51例患者中,没有报告移植物抗宿主病(GVHD)、移植物失败或排斥反应、移植相关死亡(TRM)、复制活性慢病毒。在接受Skysona治疗的患者中发现了导致克隆优势的克隆扩增。虽然还没有慢病毒载体介导的插入突变导致肿瘤发生的报道,包括与Skysona相关的骨髓增生异常、白血病或淋巴瘤,但Skysona治疗后仍存在恶性肿瘤的理论风险。(生物谷Bioon.com)

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